艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案與含鉍劑四聯(lián)方案對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染初治患者的療效比較

趙京平, 王譽(yù)敏, 游云龍, 鄭 勇, 2, 陳衛(wèi)剛, 2

(1. 新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 新疆 石河子, 832000;2. 國(guó)家衛(wèi)健委中亞高發(fā)病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 新疆 石河子, 832000)

幽門(mén)螺桿菌(Hp)是一種微需氧革蘭氏陰性菌，主要定植于人類胃黏膜，目前中國(guó)的Hp感染率已超過(guò)50%[1]。Hp感染已被證實(shí)與胃癌、消化性潰瘍、慢性活動(dòng)性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等消化系統(tǒng)疾病和多種全身性疾病相關(guān)[2]。目前，Hp感染被認(rèn)為是胃癌最重要的可控危險(xiǎn)因素[3], 因此存在Hp感染者應(yīng)積極行根除治療。國(guó)內(nèi)外多個(gè)共識(shí)與指南[4-6]均推薦將含鉍劑四聯(lián)方案(質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+2種抗生素)作為Hp根除治療的一線方案，然而該方案存在抗生素耐藥率高、副作用大、療效不斷降低的問(wèn)題，故亟需探尋新的治療方案或藥物解決這一困境。提高質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林服藥劑量及優(yōu)化頻次后的二聯(lián)療法在Hp補(bǔ)救治療中具有良好的療效與安全性，但關(guān)于其能否用于Hp初治患者尚無(wú)定論。本研究通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法比較質(zhì)子泵抑制劑(艾司奧美拉唑)聯(lián)合阿莫西林方案與含鉍劑四聯(lián)方案在Hp感染初治患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年9月—2021年9月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診就診的Hp感染初次治療患者240例作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為二聯(lián)組(采用艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案治療)和四聯(lián)組(采用含鉍劑四聯(lián)方案治療)，每組120例。本研究已獲得石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，實(shí)施過(guò)程符合赫爾辛基宣言和相關(guān)臨床研究標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡20～80歲者; ②14C尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT)陽(yáng)性，或經(jīng)胃鏡和病理檢查診斷Hp感染者; ③ 既往未接受過(guò)Hp根除治療者; ④ 病歷資料完整，本人及家屬知曉本研究相關(guān)事宜并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 妊娠期或哺乳期婦女，研究期間有生育計(jì)劃者; ② 難以完成隨訪或存在影響依從性的因素者; ③ 對(duì)本研究所用藥物的任一成份過(guò)敏者; ④ 存在影響本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)的嚴(yán)重伴隨疾病(如心臟病、肺病、肝病、腎病、代謝性疾病、精神疾病和惡性腫瘤等)者; ⑤有胃部及食管手術(shù)史者; ⑥ 治療前4周內(nèi)使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素、有抗菌作用的中藥等藥物者; ⑦ 肝功能異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶中有1項(xiàng)異常即可判定)者。

1.2 服藥方法

二聯(lián)組: 患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/粒)20 mg及阿莫西林膠囊(0.25 g/粒) 0.75 g, 4次/d, 療程14 d。四聯(lián)組: 患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/粒)20 mg、膠體果膠鉍(50mg/粒)250 mg、阿莫西林膠囊(0.25 g/粒)1.0 g及克拉霉素片(0.125 g/片) 0.5 g, 2次/d, 療程14 d。患者用藥期間均禁酒，艾司奧美拉唑、膠體果膠鉍為餐前半小時(shí)服用，阿莫西林、克拉霉素為餐后半小時(shí)服用，同種藥物均來(lái)自同一廠家且規(guī)格一致。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效(Hp根除率): 2組患者均于治療結(jié)束1～2個(gè)月內(nèi)復(fù)查14C-UBT,14C-UBT陽(yáng)性判定為Hp根除失敗,14C-UBT陰性判定為Hp根除成功。

1.3.2 服藥依從性: 采用治療期間藥物服用率(MPR)進(jìn)行評(píng)估, MPR指患者在14 d治療期間實(shí)際服用藥物量占應(yīng)服藥物量的百分比(通過(guò)藥片數(shù)量進(jìn)行計(jì)算)。MPR≥80%為依從性良好, MPR<80%為依從性差。治療后未復(fù)查14C-UBT, 視作依從性差。

1.3.3 不良反應(yīng): 于治療第3、7、14天隨訪所有患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不良反應(yīng)對(duì)日常生活的影響進(jìn)行分級(jí)(按照最嚴(yán)重的不良反應(yīng)來(lái)進(jìn)行評(píng)級(jí))。短暫且可以耐受，不影響正常生活為輕度; 部分影響正常生活為中度; 不適程度影響正常生活為重度。考慮四聯(lián)療法中克拉霉素、膠體果膠鉍藥物本身的影響，未將黑便、口苦算作不良反應(yīng)。

1.3.4 肝功能損害: 患者被納入本研究后均完善肝功能檢查并排除肝功能異常者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶指標(biāo)中有1項(xiàng)水平高于正常參考值即判定為肝功能異常)，若患者就診前1周內(nèi)肝功能檢查結(jié)果正常，且檢查后未服用損肝藥物、未飲酒等，也可將該結(jié)果直接納入研究。服藥結(jié)束后，囑2組患者慎用損肝藥物、勿飲酒，并于停藥1個(gè)月時(shí)復(fù)查肝功能。肝功能輕度損害，指肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶水平在正常值的2倍以內(nèi); 肝功能中度損害，指上述指標(biāo)水平為正常值的2～10倍; 肝功能重度損害，指上述指標(biāo)水平在正常值的10倍以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

240例患者中，經(jīng)胃黏膜活檢確定Hp感染者85例,14C-UBT陽(yáng)性者122例，經(jīng)胃黏膜活檢和14C-UBT共同診斷Hp感染者33例; 胃鏡診斷慢性胃炎171例、消化性潰瘍32例(包括十二指腸球部潰瘍24例、胃潰瘍6例、食管潰瘍1例，復(fù)合潰瘍1例，十二指腸球部潰瘍S期為瘢痕期潰瘍予以排除)。2組患者性別、年齡、民族、飲酒、吸煙情況及胃鏡檢查結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

二聯(lián)組120例患者中, 20例患者療程結(jié)束后未按時(shí)復(fù)查14C-UBT及肝功能, 3例因不良反應(yīng)停藥(停藥后未復(fù)查), MPR<80%, 共97例患者完成研究，完成率為80.83%; 97例患者中, 80例成功根除Hp, 3例MPR<80%, 每日3次口服艾司奧美拉唑與阿莫西林，停藥1個(gè)月后復(fù)查14C-UBT陰性。四聯(lián)組120例患者中, 17例療程結(jié)束后未按時(shí)復(fù)查, 5例因不良反應(yīng)停藥, MPR<80%(其中3例停藥1個(gè)月后復(fù)查14C-UBT, 2例治療成功, 1例治療失敗), 2例停藥后未復(fù)查，共98例患者完成研究，完成率為81.67%; 98例患者中，85例成功根除Hp, 1例MPR<80%。

2.2 療效、服藥依從性比較

未復(fù)查14C-UBT在ITT分析中被視為治療失敗，且在MITT分析中被排除，故二聯(lián)組MITT分析排除23例，四聯(lián)組MITT分析排除19例; 停藥后未復(fù)查及MPR<80%被視為依從性差，在PP分析中被排除，故二聯(lián)組PP分析排除26例，四聯(lián)組排除23例。2組患者3種分析方法下的Hp根除率、服藥依從性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組患者療效、服藥依從性比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)、肝功能損害發(fā)生情況比較

二聯(lián)組中, 38例患者發(fā)生不良反應(yīng), 97例患者復(fù)查肝功能(肝功能輕度損害16例，中度損害1例); 四聯(lián)組中, 39例患者發(fā)生不良反應(yīng), 98例患者復(fù)查肝功能(肝功能輕度損害20例，中度損害4例)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.019、1.424,P=0.890、0.233), 見(jiàn)表3、表4。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表4 2組患者肝功能損害發(fā)生情況比較[n(%)]

二聯(lián)組有3例患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)而停藥(中度頭暈、頭痛1例，中度頭痛1例，過(guò)敏性皮疹1例)，四聯(lián)組有5例患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)而停藥(重度腹痛2例，中度乏力1例，中度惡心、嘔吐1例，重度腹脹1例)。2 組患者的不良反應(yīng)均在停藥后消失，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng); 2組患者肝功能損害均以膽紅素增高為主，二聯(lián)組有1例患者在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)丙型肝炎(肝功能中度損害)，四聯(lián)組有1例患者在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎(肝功能中度損害)。

3 討 論

全球歸因于感染的癌癥負(fù)擔(dān)中, Hp感染居首位，占35.4%[7], 因此治療Hp感染意義重大。目前，含鉍劑四聯(lián)方案是中國(guó)Hp感染患者的一線治療方案，然而克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率均較高且逐年上升，故Hp感染治療正面臨著耐藥率升高、根除率降低的困境，且多種藥物長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用的副作用較大[8-11]。相關(guān)研究[12]指出，克拉霉素與Hp根除治療后抑郁短期風(fēng)險(xiǎn)增加呈獨(dú)立相關(guān)性，而以甲硝唑?yàn)榛A(chǔ)的根除治療可能與根除后6個(gè)月抑郁障礙的發(fā)生相關(guān)，影響了患者的治療依從性及Hp根治效果。

抗生素在細(xì)菌處于繁殖狀態(tài)時(shí)可最大程度發(fā)揮清除作用，當(dāng)pH值>6時(shí), Hp處于活動(dòng)狀態(tài)[13], 多次口服質(zhì)子泵抑制劑可產(chǎn)生充分且持續(xù)的抑酸作用，使胃中達(dá)到較高的pH值，有利于阿莫西林發(fā)揮作用; 阿莫西林是時(shí)間和pH值依賴性抗生素，pH值越高則殺菌活性越高、越穩(wěn)定，最小抑菌濃度(MIC)也會(huì)越低，而多次給藥可維持其血藥濃度，治療效果更好[14-15]; 對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑而言，增加服藥頻次可盡量減少CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)其療效的影響。基于上述機(jī)制，有學(xué)者提出了口服質(zhì)子泵抑制劑與阿莫西林的高劑量(4次/d)二聯(lián)療法，此后2017年美國(guó)ACG幽門(mén)螺桿菌感染治療指南[5]指出質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林的高劑量雙聯(lián)治療可用于挽救治療。有研究[16]報(bào)道，二聯(lián)方案作為Hp感染的治療新選擇，不僅效果好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可用作一線治療方案。

本研究結(jié)果顯示，二聯(lián)方案的療效與含鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，但參照GRAHAM D Y等[17]提出的Hp根除方案評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(ITT分析, A級(jí)為根除率≥95%, B級(jí)為根除率90%～<95%, C級(jí)為根除率85%～<90%, D級(jí)為根除率>80%～<85%, E級(jí)的根除率≤80%, 其中E級(jí)為不可接受; PP分析，不可接受為根除率≤85%, 差為根除率>85%～<90%, 良好為根除率90%～<95%, 優(yōu)秀為根除率≥95%), 四聯(lián)組和二聯(lián)組ITT分析的分級(jí)均為E級(jí)，二聯(lián)組、四聯(lián)組PP分析的分級(jí)分別為不可接受、差。然而，在中國(guó)其他地區(qū)開(kāi)展的研究[16, 18-20]結(jié)果顯示，二聯(lián)方案的療效分級(jí)多為A級(jí)、B級(jí)。推測(cè)該差異的原因，一方面可能是受疫情影響，患者來(lái)院復(fù)查意愿不足，導(dǎo)致失訪，使得Hp根除率降低，治療前應(yīng)詳細(xì)告知患者根除治療和規(guī)范治療的重要性，重視用藥前宣教，提高Hp根除率; 另一方面，新疆地區(qū)或西北地區(qū)的大樣本Hp耐藥檢測(cè)研究數(shù)據(jù)目前尚缺乏, Hp對(duì)阿莫西林、克拉霉素等抗生素的耐藥率不詳，療效未達(dá)預(yù)期可能是由于在新疆地區(qū)Hp對(duì)克拉霉素、阿莫西林的耐藥性較高，對(duì)此可進(jìn)一步行Hp藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂初治方案，必要時(shí)行個(gè)體化治療，從而提高初治患者的治愈率。

在中國(guó)，抗生素類藥物和消化系統(tǒng)疾病用藥均是引起肝損傷的常見(jiàn)藥物[21], 相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)有6種質(zhì)子泵抑制劑可誘發(fā)不同程度的肝功能損傷，因此，臨床人員應(yīng)重視質(zhì)子泵抑制劑與阿莫西林的服藥頻率與劑量增加會(huì)否增大患者肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，二聯(lián)組患者肝功能損傷程度均為輕中度，且肝功能損害發(fā)生率與四聯(lián)組相比并無(wú)顯著差異，值得注意的是肝功能復(fù)查時(shí)間為停藥1個(gè)月時(shí)，此時(shí)患者肝功能損害已有恢復(fù)，并不能完全評(píng)估服藥造成的肝功能損害程度，但仍具有一定參考意義。本研究發(fā)現(xiàn)，二聯(lián)組患者不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為多，提示該治療方案應(yīng)避免用于既往有偏頭痛、前庭性眩暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，或應(yīng)用前提前告知患者相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究中, 2組患者的服藥依從性無(wú)顯著差異，但二聯(lián)方案每日4次口服藥物可能會(huì)加重部分患者對(duì)該療法的抵觸心理。為進(jìn)一步提高患者對(duì)二聯(lián)方案的依從性, CHEN L W等[23]在治療前先給予患者高頻雷貝拉唑誘導(dǎo)治療增高胃內(nèi)pH值，使得患者可同時(shí)口服質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，且根除療效不受影響。另有研究[24-25]使用新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)伏諾拉生代替質(zhì)子泵抑制劑, 7 d根除率大大提升。此外，研究人員未來(lái)或可通過(guò)開(kāi)發(fā)阿莫西林與質(zhì)子泵抑制劑組合的緩釋膠囊來(lái)簡(jiǎn)化患者服藥流程。本研究中，二聯(lián)組有3例患者因個(gè)人原因選擇每日3次口服阿莫西林與艾司奧美拉唑，劑量不變，停藥1個(gè)月后復(fù)查結(jié)果為陰性，提示二聯(lián)方案每日3次用藥或許也是可行的，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。相較于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率在全國(guó)范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，阿莫西林的原發(fā)耐藥率與繼發(fā)耐藥率均較低[11, 26], 即使初次應(yīng)用二聯(lián)方案治療Hp失敗，也不影響后續(xù)再次治療，故二聯(lián)方案的提出可為補(bǔ)救治療提供更多選擇。

綜上所述, Hp感染初治患者采用二聯(lián)方案(艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案)治療的Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、服藥依從性與目前的一線治療方案(含鉍劑四聯(lián)療法)相當(dāng)，且每日4次服藥并未增高肝功能損害的發(fā)生概率，建議在臨床推廣應(yīng)用。但本研究未統(tǒng)計(jì)Hp感染治愈患者的后期復(fù)發(fā)率，比較肝功能損害發(fā)生率時(shí)也未針對(duì)患者是否合并既往肝病病史及其他影響因素進(jìn)行分析，且具有樣本量較小、單中心研究等缺陷，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差，后期將繼續(xù)隨訪評(píng)估二聯(lián)方案的遠(yuǎn)期療效，并擴(kuò)大樣本量開(kāi)展多中心研究進(jìn)一步深入探討。