兒童門冬酰胺酶相關胰腺炎的臨床特點及風險因素分析

李 云, 鐘 文, 楊 帆, 石文華,陳 冬, 盧 俊, 王 梅

(蘇州大學附屬兒童醫院, 1. 藥劑科, 2. 血液科, 江蘇 蘇州, 215000;3. 蘇州大學唐仲英血液學研究所, 江蘇 蘇州, 215000)

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童和青少年最常見的惡性腫瘤，是嚴重危害兒童健康的重要因素。近年來，隨著多藥聯合化療方案的不斷優化，兒童ALL的5年總生存率已超過90%[1-2]。然而, ALL的復發以及治療相關毒性仍是兒童ALL相關死亡的主要原因。門冬酰胺酶(ASP)是兒童ALL聯合化療方案中的重要藥物。培門冬酶(PEG-ASP)是ASP的一種長效制劑，其具有較長的半衰期和較低的免疫原性特點，目前在許多國家和地區已取代ASP成為ALL的一線治療藥物[3]。但PEG-ASP仍具有ASP制劑的相關毒性，引發的不良反應包括胰腺炎、肝毒性、血栓形成、高脂血癥等[4-6]。值得注意的是，由于無法耐受ASP的毒性反應而被迫停止該藥聯合化療的患者被證實普遍具有較差的預后和較高的復發率[7]。在ASP諸多不良反應中，門冬酰胺酶相關胰腺炎(AAP)是ALL患兒中斷ASP相關制劑治療的最常見原因[4, 8]。目前AAP的發生機制尚不清楚，其具體風險因素未明，也尚未發現預測性生物標記物[9]。本研究通過回顧性分析810例接受PEG-ASP治療的ALL患兒的臨床特點、生化指標、影像學特點、治療、轉歸及ASP復用等情況，歸納AAP的臨床特征，并分析其可能的風險因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年3月—2020年3月蘇州大學附屬兒童醫院接受PEG-ASP治療的810例ALL患兒的臨床資料和生化指標結果，其中男470例，女340例; 年齡1.0～16.7歲，中位年齡4.8歲; 標危及低危組375例，中危組363例，高危組72例; 急性B淋巴細胞白血病738例，急性T淋巴細胞白血病72例。本研究獲蘇州大學附屬兒童醫院倫理委員會批準(2020CS056)。

1.2 治療方案

810例ALL患兒均根據中國兒童腫瘤專業委員會急淋多中心協作組方案(CCCG-ALL-2015方案)診斷結果及危險程度擬定治療方案，長春地辛、地塞米松、培門冬酶、去甲氧柔紅霉素聯合應用方案(VDLD方案)行誘導緩解治療, PEG-ASP注射液(3 750 IU, 江蘇恒瑞)每次2 000 IU/m2, 分部位肌肉注射。

1.3 AAP診斷及分級

本研究依據2012年修訂版亞特蘭大標準[10], 急性胰腺炎的診斷至少符合以下2個特征: ① 臨床癥狀有腹痛; ② 血清脂肪酶或淀粉酶高出正常值上限(ULN)3倍; ③ 影像學檢查如CT、核磁共振或腹部B超提示急性胰腺炎表現。根據亞特蘭大標準將急性胰腺炎按嚴重程度分為輕度、中度和重度: 輕度為無器官衰竭，也無局部或全身并發癥，通常1周可痊愈; 中度為短暫的器官衰竭(<48 h)或存在局部或全身并發癥; 重度為器官衰竭持續時間>48 h。局部并發癥包括胰周液積聚、胰腺和胰周壞死、假性囊腫和包裹性壞死。

1.4 AAP的治療

確診AAP后立即停用PEG-ASP, 輔以禁食、胃腸解壓、補液、維持電解質和酸堿平衡、抑酸、抑酶及營養支持等對癥治療，及時行抗生素抗感染治療，并及時處理胰腺炎相關局部及全身并發癥。確診為重癥胰腺炎的患者常伴有胰腺感染性壞死和器官功能衰竭，均在早期進行腸內營養支持，預防性使用抗生素治療，對感染性壞死采取手術干預[11-13]。

1.5 統計學分析

應用SPSS 19.0軟件進行數據分析，對各個樣本構成比的比較采用卡方檢驗。Mann-WhitneyU檢驗用于分析連續變量對分類變量的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 AAP發生與臨床特征的關系

810例使用PEG-ASP治療的ALL患兒中，治療期間發生AAP者39例, AAP發生率為4.8%; 進一步分析發現, AAP的發生與患兒的性別、ALL的免疫分型及危險程度均無相關性(P>0.05), 但年齡>10歲的患兒的AAP發生率高于≤10歲的患兒，差異有統計學意義(P<0.01), 提示年齡可能是AAP發生的風險因素。見表1。

表1 AAP發生情況與臨床特征的關系

值得注意的是, 39例AAP中有共計28例(71.8%)AAP發生在前2次暴露PEG-ASP后，其中14例出現在首次接受PEG-ASP治療期間, 14例出現在第2次接受PEG-ASP治療期間; 39例診斷出AAP的時間為PEG-ASP暴露后3～23 d, 中位時間為PEG-ASP暴露后第12天，見圖1。當發生AAP時，患兒PEG-ASP的累積劑量為1 280～27 937 IU/m2, 中位累積劑量為3 660 IU/m2, 且AAP的發生與累積劑量無相關性(P>0.05)。

圖1 患兒確診AAP時PEG-ASP暴露療程與暴露后時間的關系

2.2 AAP的臨床特點

腹痛是AAP最常見的早期臨床癥狀，患兒常伴有惡心、嘔吐、發熱等。本研究39例AAP患兒中, 36例(92.3%)出現腹痛, 15例(38.5%)伴發嘔吐, 8例(20.5%)伴有發熱癥狀。值得注意的是, 3例(7.7%)患兒并無特征性胰腺炎臨床癥狀，僅依靠血清脂肪酶或淀粉酶和影像學檢查診斷為AAP。

血清淀粉酶和脂肪酶是診斷AAP的重要生化指標。本研究中, 22例AAP患兒血清淀粉酶高出3倍ULN; 34例脂肪酶高出3倍ULN, 其中有2例AAP患兒血清淀粉酶和脂肪酶水平均未達ULN的3倍以上; 7例甘油三酯水平輕微升高; 6例丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶顯示異常。

39例AAP患兒中, 38例進行了腹部CT檢查，其中34例伴有胰腺炎影像學表現, 4例未見異常，陽性率為89.5%; 18例進行了B超檢查，其中14例陽性, 4例陰性，陽性率為77.8%。影像學表現主要為胰腺飽滿或胰腺腫大，胰腺密度欠均勻、滲出影、胰腺回聲增強等，其中4例出現胰周積液，無患兒出現胰腺壞死情況。

2.3 AAP的分級、治療、轉歸及ASP復用情況

39例AAP患兒中，診斷為輕度胰腺炎者20例; 中度胰腺炎者8例，其中7例合并肺部感染; 重度胰腺炎者11例，其中9例合并膿毒血癥, 2例出現休克。AAP患兒明確診斷后均在第一時間進行禁食、補液、生長抑素、奧曲肽、腸外營養等對癥支持治療，其中16例置鼻腔腸管喂養, 31例使用頭孢哌酮、美羅培南、亞胺培南、萬古霉素等抗菌藥物治療或預防繼發感染。治療AAP 72 h后，在22例血清淀粉酶高出3倍ULN患兒中, 20例降至3倍ULN以下; 在34例脂肪酶高出3倍ULN患兒中, 16例降至3倍ULN以下。39例AAP患兒經治療后均好轉，其中1例好轉后再次惡化，繼續治療后好轉。

39例AAP患兒治愈后, 31例停用ASP相關制劑; 2例繼續PEG-ASP治療，其中1例再次出現AAP; 6例改用左旋門冬酰胺酶(L-ASP), 其中2例再次出現AAP。3例復用再次出現AAP的患兒停用ASP相關制劑并經治療后均好轉。

3 討 論

PEG-ASP是兒童ALL 聯合化療方案中的重要組成藥物，AAP是其最嚴重的不良反應。國內外研究[8, 14]報道的AAP發生率存在較大的差異。北歐兒科血液學和腫瘤學會(NOPHO) ALL 2008方案[15-16]中, 5.7%～10.0%的兒童和青少年ALL患者會出現AAP。目前，尚無CCCG-ALL-2015方案患兒的AAP發生率報道。依據CCCG-ALL-2015方案，本研究患兒AAP發生率約為4.8%。AAP發生的具體誘因尚不明確, AAP的發生與患兒的性別、ALL免疫分型及危險程度均無相關性，但年齡可能是AAP的風險因素之一，年齡>10歲患兒的AAP發生率較高。值得注意的是，本研究發現71.8%的AAP發生在首次和第2次暴露PEG-ASP后，提示AAP可能不是藥物的累積毒性反應。因此，年齡的風險因素并非歸因于PEG-ASP應用劑量的增加。

AAP尚無有效的預防手段，早期診斷和治療是保證AAP良好預后的關鍵因素。AAP最常見的臨床癥狀有腹痛、惡心、嘔吐等，但腹痛并不是必要癥狀。本研究中, 92.3%患兒出現腹痛，可伴有發熱、惡心、嘔吐。值得注意的是，3例患兒并無特征性胰腺炎臨床癥狀，此時仍要警惕胰腺炎的發生。AAP患兒合并系統炎癥反應綜合征時，還會出現發熱、低血壓、心動過速或呼吸過速[5], 其臨床特征很容易被誤診為敗血癥。因此，一旦患者出現胰腺炎相關可疑癥狀，應及時完善相關體格檢查和實驗室檢查，盡早明確診斷并進行治療。

血清淀粉酶和脂肪酶是AAP診斷的重要生化指標，可表現出淀粉酶正常但脂肪酶升高。由于遲發反應, AAP患者早期淀粉酶或脂肪酶也可顯示正常。研究[17]顯示脂肪酶敏感性顯著高于淀粉酶，血清脂肪酶高于正常值上限7倍可作為重癥胰腺炎的預測因子。本研究中, 39例AAP患兒中有22例血清淀粉酶高出3倍ULN, 34例脂肪酶高出3倍ULN。AAP是組織學上胰腺實質炎癥，根據病理學分型可分為間質水腫型胰腺炎和壞死型胰腺炎[10]。影像學檢查在AAP診斷、嚴重程度評估、并發癥識別及治療中發揮重要作用。相比于CT, 超聲檢查更為方便，并可避免輻射，但超聲檢查診斷輕度AAP病例的結果可顯示為正常。磁共振成像(MRI)在診斷AAP方面與CT相似，增強CT是胰腺壞死最有效的診斷方法[18]。本研究中僅有89.5%的AAP患兒在超聲、CT或MRI上表現出胰腺炎癥跡象。因此，臨床診斷AAP應充分結合患兒臨床癥狀、血清淀粉酶和脂肪酶指標以及影像學檢查結果，避免AAP漏診。

研究[19-20]表明，ASP制劑在ALL的聯合化療中具有舉足輕重的作用。與無法耐受ASP制劑毒性而被迫停止ASP治療的患者相比，完整接受ASP聯合方案治療的患者具有更高的5年無事件生存率。因此，許多AAP患兒家長要求再次應用ASP制劑。本研究結果提示，AAP患兒再次接受ASP相關制劑治療時，無論是否更換ASP制劑，胰腺炎復發風險均較高，臨床復用ASP制劑時，應充分評估風險與收益。

綜上所述, AAP發生率高，對兒童和青少年ALL患者的健康危害較為嚴重，且目前尚無有效預防手段。年齡可能是AAP發生的風險因素之一，首次與第2次PEG-ASP治療期間是AAP的高發時間段, AAP發生后再次應用ASP相關制劑仍有較大的AAP復發風險。