對羥基苯甲醛的制備方法研究進展

雷東衛,趙志利,惠 悅,任 濤

(西安元創化工科技股份有限公司，陜西 西安 710061)

對羥基苯甲醛是一種淺黃色或類白色結晶體，微有芳香氣味，廣泛存在于天麻[1]和珊瑚蘭[2]等多種植物中，但含量很少。對羥基苯甲醛的分子結構中含有活潑的醛基和酚羥基，表現出特殊的反應活性，可作為一個平臺化合物，延伸合成多種衍生品。

本文首先介紹對羥基苯甲醛的用途及市場前景。然后依據起始原料的不同，分類概述了對羥基苯甲醛的制備方法，并分析不同制備方法的優劣。結合對羥基苯甲醛制備過程中存在的問題，提出新的技術發展思路，以期對相關研究者提供參考。

1 對羥基苯甲醛的用途及市場前景

對羥基苯甲醛用途廣泛，在醫藥方面，可用于心腦血管藥物艾司洛爾、口服抗菌素羥氨芐基青霉素(阿莫西林)、抗菌磺胺增效劑三甲氧基芐胺嘧啶以及抗肝片吸蟲藥硝碘酚腈、羥氨芐頭孢霉素、人造天麻、杜鵑素、苯扎貝特、對羥基苯甘氨酸、丹參素、對羥基肉桂酸等的制備。在農藥方面，對羥基苯甲醛是高效除草劑敵草腈和溴苯腈上游關鍵原料(4-羥基-3,5-二碘苯甲腈)的前體。在香料方面，對羥基苯甲醛用于合成大茴香醛、香蘭素、丁香醛、洋茉莉醛、覆盆子酮等諸多名貴香料。

2013年，我國對羥基苯甲醛的總生產能力已達3 000噸左右，實際產量約為2 000噸，我國對羥基苯甲醛的市場總需求量(5 500～6 000) 噸，市場需求不足部分主要依靠從國外進口解決[3]。隨著國內外香料市場需求量的增大和液晶顯示屏在各行業的大量應用，以及電鍍行業新型無氰光亮劑的開發應用，必將進一步刺激國內外市場對其的需求量急劇提升。

國內企業已開始積極布局對羥基苯甲醛產業。2019年5月17日，新疆阿克蘇地區溫宿縣人民政府官網發布了“溫宿縣利建新型材料制造有限公司年產1 000噸對羥基苯甲醛、300噸對羥基苯甲醇、1 000 噸對甲氧基苯甲醛、500噸對甲氧基苯甲醇建設項目環境影響評價公眾參與(二次公示)”的通知公告。其中對羥基苯甲醇、對甲氧基苯甲醛和對甲氧基苯甲醇均為對羥基苯甲醛的衍生產品。2020年10月10日，內蒙古烏蘭察布新聞網發布了“內蒙古隆坤化工有限公司年產2 000噸2-氯-5-氯甲基噻唑、3 000噸對羥基苯甲醛建設項目環境影響評價公眾參與第二次公示”的公告。2021年1月捷馬化工股份有限公司發布了年產對羥基苯甲醛1 000噸項目環境影響報告書。因此，對羥基苯甲醛下游眾多精細化學品市場處于持續成長期，其市場需求必將繼續增長，前景廣闊。

2 化學合成法

2.1 以苯酚為原料

苯酚來源廣泛，價格便宜，因此，多年來研究者開發了眾多以苯酚為原料合成對羥基苯甲醛的工藝路線：Reimer-Tiemann法[4]、苯酚與三氯乙醛反應[5]、苯酚與甲醛反應[6]、Gatteymann法[7]、Gatteymann-Koch法[8-9]、Vilsmeier法[10]、苯酚與甲酸反應[11]。以上方法原料成本低，但因反應選擇性、安全、環保等原因使技術工業化受阻。

受乙醛酸法生產香蘭素工藝啟發，要實現以乙醛酸和苯酚為原料合成對羥基苯甲醛的目標，關鍵在于完成對羥基扁桃酸鈉氧化合成對羥基苯甲醛的工藝開發。1986年，Rajendra G Kalikar等[12]開發了用氫氧化銅氧化對羥基扁桃酸合成對羥基苯甲醛的工藝路線，氧化過程收率77%，但存在氧化銅分離回收困難和消耗高的問題。后續研發人員重點研究了電化學法氧化對羥基扁桃酸鈉合成對羥基苯甲醛的方法。1998年，Aldaz Rieraantonio等[13]公開了一種電解氧化對羥基扁桃酸鈉合成對羥基苯甲醛的方法。1999年,GomisV J A等[14]開發了由對羥基扁桃酸鈉電解合成對羥基苯甲醛的方法，采用的陽極和陰極為炭氈電極，隔膜為Nafionl17陽離子交換膜，對羥基苯甲醛產率90%，但擴大試驗中存在炭氈電極易被有機物污染失去活性，采用工業上常用的鈦基體二氧化鉛電極進行對羥基扁桃酸鈉氧化時產率僅78.2%，存在電耗高和收率不穩定的問題。2011年，李建生等[15]為解決現有技術在工業應用時產生效率低、電耗高和生產成本高的問題，以高碘酸鹽為媒介電解氧化對羥基扁桃酸鈉合成對羥基苯甲醛。研究發現對羥基扁桃酸鈉在堿性電解液中可在陽極表面氧化生成對羥基苯甲醛，但由于對羥基扁桃酸分子較大，分子遷移和擴散速率緩慢，濃差極化導致電解槽電壓升高和電解效率下降。向堿性電解液中加入碘酸鹽作為媒質進行電解，高碘酸鹽與對羥基扁桃酸鈉反應生成對羥基苯甲醛酚鈉鹽和碘酸鹽，碘酸鹽在陽極表面氧化再生為高碘酸鹽，從而將對羥基扁桃酸鈉氧化反應區從陽極表面轉移到陽極液中，克服了有機分子的傳質困難。該方法產品收率96.2%，陽極電流效率93.7%。反應收率高，電流效率高，無污染，適合大批量生產。采用電解氧化法制備對羥基苯甲醛，思路新穎，有創新性；不足之處在于需先合成對羥基扁桃酸鈉，增加了反應步驟，提高成本；另外，該工藝要用到大量堿液、酸液，廢水處理也會增加成本，因此還需進一步改進工藝。

2.2 以混甲酚為原料

劉彥豐等[16]采用以混酚和甲醇為原料，加入氫氧化鈉、氧化鈣，催化劑為氯化銅和氯化鈷，空氣氧化得到混合產物，利用對羥基苯甲醛受熱容易升華的性質，分離對羥基苯甲醛和間羥基苯甲醛的混合物。該法使用了大量的水、乙酸乙酯以及毒性較大的苯，環境污染大。

圖2 混甲酚氧化合成對羥基苯甲醛Figure 2 Oxidative synthesis of PHBA from mixed cresols

2.3 以對甲基苯酚為原料

2.3.1 氯化水解法

氯化水解法是先將對甲基苯酚與醋酸酐進行酯化，通入氯氣得到二氯化物、水解得到對羥基苯甲醛[17]，該法是工業生產的常用方法之一。

圖3 對甲酚氯化水解法合成對羥基苯甲醛Figure 3 Synthesis of p-hydroxybenzaldehyde by chlorinated hydrolysis of p-cresol

缺點是二氯化物收率低，但隨著甲酚氯化水解法的無溶劑法及基團保護新方法的突破，此路線將實現過程簡化的目標，且每噸產品廢水量低至(1～2)噸，但反應過程中要用到氯氣、硫酸，副產稀鹽酸，因此，該法逐漸被淘汰。

2.3.2 氧化法

以對甲基苯酚為原料，合成對羥基苯甲醛的方法是研究最多的工藝路線。起先研究者利用Mn2O3氧化法[18]及Etard氧化法[19]制備對羥基苯甲醛，均因污染問題被淘汰。后來采用對甲基苯酚在催化劑作用下，用空氣或氧氣直接氧化合成對羥基苯甲醛的工藝路線，具有工藝路線短、收率高、環境污染小的特點，是當前的主流工藝路線。國外發達國家和地區多采用該法生產，我國有部分廠家采用此法生產，但技術不成熟，尤其是產物分離技術不過關，導致產品質量較差，不能滿足下游精細化學品對純度的要求。

圖4 對甲酚催化氧化法合成對羥基苯甲醛Figure 4 Synthesis of PHBA by catalytic oxidation of p-cresol

催化氧化對甲基苯酚法合成對羥基苯甲醛通常分為均相法和多相法兩種體系。多相催化反應相比均相催化反應，具有催化劑可重復使用、反應產物易與反應體系分離、節約活性組分、污染小及反應條件溫和、產品收率高等優點，其催化劑主要是過渡金屬鹽類。近年來，催化氧化法合成對羥基苯甲醛主要工作多集中在新型功能催化劑的研發上。

在對甲基苯酚催化氧化制對羥基苯甲醛反應中，大量實驗表明鈷鹽是十分有效的催化劑，Co(Ⅱ)和Co(Ⅲ)之間價態可逆變化對反應的進行十分有利。為解決催化劑的回收循環使用和鈷元素利用低的問題，固載化鈷催化劑的深入研究是一條很好的途徑。

1992年，德國赫斯特集團的研究者[20]以氯化鈷為催化劑，催化氧化對甲基苯酚合成對羥基苯甲醛，對甲基苯酚轉化率達到93%。2001年，蔡治國等[21]將鈷螯合物固載在活性炭上催化氧化對甲基苯酚，對甲基苯酚轉化率>97%，對羥基苯甲醛選擇性>82%。專利中催化劑的活性較高，選擇性較好，可回收重復使用。2004年，徐杰等[22]公開了一種以鈷和銅為活性組分主劑的負載型催化劑，該催化劑直接氧化對甲基苯酚合成對羥基苯甲醛，對甲基苯酚轉化率達到98.5%時，對羥基苯甲醛選擇性為95.6%。催化劑具有易分離和可循環使用、成本低、副產物少、選擇性高、環境友好等特點，具有較強的工業應用前景。2005年，朱宇君等[23]在乙酸存在和空氣氣氛下，以磷酸鐵為催化劑氧化對甲基苯酚生成對羥基苯甲醛和對羥基苯甲酸。該研究組指出乙酸具有抑制目標產物深度氧化的功能，從而促進高選擇性地生成對羥基苯甲醛。同年，Benita B等[24]以Pb為催化劑，乙二醇和醋酸乙烯混合物(酸性條件下氧化)或乙二醇和水(在堿性條件下氧化)為替代溶劑體系，產率高達98%，純度99%。在此體系中，乙二醇作為良好的親和試劑，在酸性和堿性條件下均可以高效的促進反應的進行。

圖5 空氣氧化對甲酚合成對羥基苯甲醛Figure 5 Synthesis of PHBA by air oxidation of p-cresol

2006年，郭學陽等[25]以醋酸鈷-醋酸銅-醋酸鐵為主催化劑，以甲醇為溶劑，經過氧氣氧化、蒸餾、酸化等過程，形成了對甲基苯酚氧化制備含量99.5%以上的對羥基苯甲醛生產新技術，產品成本低于目前現有的工藝。該工藝技術已實現工業化，平均收率達85%以上，成品含量穩定在99%以上。

2008年，Tandon P K等[26]用IrCl3作為催化劑，在微波條件下使用少量的溶劑進行反應，由于反應物對甲酚吸附在氧化鋁上，且反應時間較短，導致產率減少。后在AcOH溶劑下，100 ℃加熱3 h，產率96%。

佘遠斌等[27-28]采用金屬卟啉-金屬鹽復合催化劑催化氧化對甲基苯酚制備對羥基苯甲醛。利用相同或不同金屬離子及配體(酸根)的多種復合催化劑組合中存在的氧化還原電位和吸供電性差異，促進金屬離子之間對底物的相互活化，有效地實現了催化劑組分間協同催化氧化對甲基苯酚的作用，使對甲基苯酚轉化率和對羥基苯甲醛選擇性同時得到提高，收率可由50.5%～81.0%提高到87%；由于金屬卟啉與金屬鹽之間的協同催化作用，顯著降低了反應物的活化能，使催化劑用量由(3 900～6 400)×10-6大幅度地降低到50×10-6，減少了資源消耗和操作費用。該法操作安全、所用催化劑具有創新性，但未提到后處理方法及催化劑回收、循環利用問題，金屬卟啉化合物在自然界比較難以降解，卟啉類化合物對自然環境的影響尚沒有確切的資料，但此法仍有一定的借鑒意義。

2012年，呂亮等[29]以一種層狀材料多元類水滑石為催化劑，催化氧化對甲基苯酚合成對羥基苯甲醛。對甲基苯酚轉化率可達99.3%，重結晶后產品實際收率85%。此專利所用催化劑有較大創新性，催化劑可回收套用10次以上，產品收率、純度高。

2017年，徐偉明等[30]在壓力容器中，通過介孔復合金屬氧化物催化氧氣氧化對甲基苯酚得到對羥基苯甲醛。所用介孔催化劑具有較大的比表面積和孔容、可調控的孔徑、催化活性高。介孔復合金屬催化劑所含金屬硝酸鹽為硝酸鈷、硝酸銅、硝酸錳、硝酸鐵、硝酸鎳中的兩種或多種。對甲基苯酚轉化率最高為99.8%，對羥基苯甲醛收率為82%。

2018年，Yoshinao Nakagawa等[31]研究發現，在酸性條件下，以各種組合的貴金屬為催化劑，因劇烈的聚合反應的發生，使分子氧氧化烷基苯酚非常困難。但Pt/C和Pd(CH3COO)2催化劑的組合顯示了對甲基苯酚制備對羥基苯甲醛的活性。

空氣或氧氣直接催化氧化對甲基苯酚法受到了研究者的高度關注，是研究的熱點工藝路線。

2.4 其它

2.4.1 以對氨基苯甲醛為原料

由對氨基苯甲醛重氮化、水解得到對羥基苯甲醛是酚羥基生成的基本反應，收率可達90%，但對氨基苯甲醛毒性高，而且有含氮廢氣、酸性廢水產生，污染大，投資費用高[32-35]。

圖6 以對氨基苯甲醛為原料合成對羥基苯甲醛Figure 6 Synthesis of PHBA with p-amino-benzaldehyde as raw material

為降低生產成本，科研工作者還分別開發了以對氨基苯甲酸甲酯[36]和對硝基甲苯[37-39]為起始原料的合成路線，但都因重氮化-水解反應污染問題無法實現工業化。

2.4.2 以取代苯并咪唑/取代咪唑為原料

2013年，張萍等[40]提出以取代的苯并咪唑或取代的咪唑啉為原料，經金屬鈉-乙醇還原，酸性水解，“一鍋法”合成對羥基苯甲醛的方法。該合成路線具有創新性，反應條件溫和，操作簡便，但反應過程中要用到金屬鈉，危險性大；原料結構復雜，來源不易；副產物的利用也是需要考慮的問題。

圖7 取代苯并咪唑/取代咪唑為原料合成對羥基苯甲醛Figure 7 Synthesis of PHBA with substituted benzimidazole or substituted imidazole as raw material

2.4.3 以對羥基芐醇為原料

2004年以來，研究者分別研究了乙酰丙酮氧釩催化劑[41]、聚乙烯吡咯烷酮與金的配合物催化劑[42]、硅膠負載氧化物催化劑[43]、介孔金屬硫族化合物催化劑[44]催化對羥基芐醇氧化合成對羥基苯甲醛的路線，該研究大多還處于實驗室的研發階段。另一方面，對羥基芐醇實際上是對甲基苯酚氧化合成對羥基苯甲醛的中間體或中間態，而且工業上以對羥基苯甲醛為原料合成對羥基芐醇。從成本來考量，此路線也完全不劃算。

圖8 對羥基芐醇合成對羥基苯甲醛Figure 8 Synthesis of PHBA from p-hydroxybenzyl alcohol

3 生物法

3.1 微生物發酵法

以對甲基苯酚為原料，在特殊菌種的作用下獲得對羥基苯甲醛[45]，對環境友好，產率高，工藝操作簡便，反應條件溫和。微生物合成對羥基苯甲醛符合綠色化學的理念要求，但生產周期往往較長。

目前以甲苯為原料生產對羥基苯甲醛采用的方法為生物轉化法。1999年，Edward S等[46]采用甲苯與菌種通過生物轉化作用獲得對羥基苯甲醛。2001年，杜邦公司[47]以甲苯為原料在土壤桿菌和假單胞菌作用下合成了對羥基苯甲醛。2006年，Arie Ben-Bassat[48]采用PCU基因改造細菌菌株后作用于甲苯，逐步將甲苯轉化為對羥基苯甲酸，其中中間體之一為對羥基苯甲醛。其它類似的專利還有美國安進公司1989年的專利[49]，美國杜邦公司1998年的專利[50]。

2016年，趙希景等[51]從生姜種植地土壤中分離出一種具有對羥基苯甲醛生產能力的菌株Bacillus megatherium OMK-11，利用該菌株進行發酵生產對羥基苯甲醛。發酵法生產對羥基苯甲醛是用天然原料糖質(葡萄糖、蔗糖、淀粉)、氨基酸等，經過微生物代謝生產目標產物的一種方法，該方法屬于低溫低壓，比較安全，操作簡單，污染少，產品產量較高，是一個安全環保的生產方法，也是一種具有工業化前景的生產方法。林麗美等[52]將靈芝菌種子液接種到含有何首烏水提物的培養液中，在一定條件下培養，獲得含有對羥基苯甲醛的發酵液，經萃取提純后即得對羥基苯甲醛。此法突破傳統的化學合成方式，改善現階段微生物轉化技術，提高對羥基苯甲醛合成效率和產率，簡化操作程序，節約成本，提供了一種新的合成思路。

3.2 生物質提取法

2015年，李健等[53]公開了一種從鹽漬蘿卜中制備對羥基苯甲醛的方法；同年，曹建新等[54]公開了一種從竹筍中制備天然對羥基苯甲醛的方法。這兩種提取方法所制備的對羥基苯甲醛產品為天然產物，為相關生物質的利用提出了一條新的方案，但是由于生物質中對羥基苯甲醛含量有限，組分復雜，提取過程繁瑣，效率很低。

3.3 以木質素為原料

植物生物質是生物質資源中的重要組成，其主要成分是纖維素、半纖維素和木質素。其中纖維素和半纖維素是制造燃料酒精等發酵產品以及造紙的原料，而木質素作為一種非纖維化合物除了少數的工業應用外，大部分被當作工業廢棄物未得到高效利用，將生物質廢物木質素轉變成高附加值的化學產品是提高生物質利用效率的一個經濟環保的好方法。

2011年，鄧海波[55]以LaB1-xCuxO3鈣鈦礦型復合氧化物為催化劑，利用木質素制備分離對羥基苯甲醛、香蘭素、丁香醛，此法成本低且能提高木質纖維的綜合利用率。催化劑效果良好，并提出了有效的產物分離方法，產品純度高。2016年，徐建等[56]將鈣鈦礦型氧化物LaNi1-xCuxO3、LaFe1-xCuxO3負載在5?分子篩、MCM-22型分子篩等載體上，得到非均相的鈣鈦礦型氧化物催化劑，用于催化氧化木質素制備對羥基苯甲醛。但產品收率低，產物成分復雜，不易分離提純產品，所需設備體量大，操作較繁瑣。以木質素為原料制備對羥基苯甲醛還有很多工作要做，但該路線具有很好的市場前景。

4 結語與展望

對甲基苯酚催化氧化法是生產對羥基苯甲醛的主流工藝，但在反應過程中難以避免對羥基芐醇和對羥基苯甲酸的生成，由于對羥基芐醇沸點與對羥基苯甲醛相近，從而給產品對羥基苯甲醛的提純帶來困難。

生物法催化甲苯合成對羥基苯甲醛的方法為綠色工藝，無污染，產率高，操作簡單，反應條件也比較溫和，但研發周期長，生產效率低。同對甲基苯酚催化氧化法相同，存在對羥基芐醇和對羥基苯甲酸兩種副產物的生成。

生物質提取法雖能保證制備的對羥基苯甲醛產品為天然產物，為相關生物質的利用提出了一條新的方案，但生物質中物質成分復雜，對羥基苯甲醛含量有限，提取過程效率低，導致成本高；對羥基苯甲醛產品的純度亦不能保證。

從木質纖維素原料提取的木質素轉化制備對羥基苯甲醛的方法，原料來源廣、廉價，符合綠色循環經濟理念，但產品收率低，產物成分復雜。另外，催化劑循環使用壽命、穩定性和產品的分離提純亟需解決。

隨著對羥基苯甲醛應用領域的不斷拓展，高純度、低成本的對羥基苯甲醛工業化綠色合成路線及工藝設計的深入探索將引領這一領域的研究方向。針對存在的問題以及國際對羥基苯甲醛行業的發展趨勢，以生物質源化合物為原料，采用原子經濟性高的綠色合成路線來制備對羥基苯甲醛的工藝方法將是最有效的解決方案。