眼科檢查和功能性磁共振在垂體腺瘤研究中的應用進展

郭 慶，龐燕華

0 引言

垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)是顱內高發腫瘤，發病率為千分之一[1]，大約占所有腦腫瘤的15%[2]，視力下降為最常見的主訴，視功能損害發生在32%～70%的患者中[3]。由于垂體與視交叉解剖位置靠近，瘤體可從下方壓迫視交叉，臨床上常表現為雙眼顳側視野缺損[4]。目前內窺鏡鼻內蝶竇手術被認為是治療PA的最佳術式[5]。但是術后部分患者視功能恢復，部分患者繼續惡化，或者出現新的視功能受損[6]，因此預測術后視功能恢復的影響因素成為研究熱點，隨著技術發展，新的研究方向主要集中在PA對視神經的影響，利用磁共振研究PA大小、質地及壓迫程度，利用眼科檢查(視野、OCT、電生理等)研究視神經及視網膜的微觀改變，以及兩者之間的關聯性。本文針對眼科檢查和影像學檢查在PA研究中的新進展進行綜述。

1 PA患者視路損傷的機制

垂體位于鞍區內，與視交叉的解剖位置靠近，PA容易向外擴長，侵襲周圍組織[6-7]，導致前視覺通路受損，其機制主要有2個：機械壓迫和竊血現象[8-9]。(1)瘤體的機械性壓迫：垂體瘤向上生長，突破鞍隔，首先壓迫視交叉鼻下纖維，導致顳上象限視野缺損[4]。視神經上的壓力可能導致以下變化：視交叉局部缺血損傷、軸突膜通透性變化、視覺通路信號傳導阻滯、神經纖維脫髓鞘、神經突觸的逆行變性和順行變性等[9-11]。上述變化都會使得視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度變薄，Póczo?等[12]發現RNFL厚度與腫瘤壓迫程度相關，Ho等[13]認為腫瘤大小與視野缺損及預后相關，也有研究認為腫瘤大小對視覺預后影響不大，可能是因為瘤體生長緩慢，這給了視交叉和視神經適應壓迫的時間[14-15]。同時，術后視功能改善與瘤體生長位置及視功能損害的時間長短有關[16]。然而有人報道過視交叉完全未累及，卻出現了不同程度的視力下降與視野缺損的病例，說明機械壓迫不是視功能損害的唯一機制[17-18]。(2)“竊血現象”：供應視交叉下部的血管與供應垂體的血管有著廣泛的吻合，近年研究表明由于這些吻合的存在，垂體瘤可竊取血流，使視交叉的毛細血管發生缺血，出現相應的視路損傷癥狀[15，19]。

2 PA患者的眼科檢查

由于垂體與視交叉靠近,垂體病變可引起眼部癥狀，其診治與眼科息息相關。而隨著眼科醫生對視交叉、視網膜、視功能三者間關系的不斷深化了解和眼科儀器的發展，研究手段也愈發豐富。包括視野、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、電生理檢查等。

2.1視野檢查PA患者的視野缺損率為9%～32%[20-21]。而且常常為特征性的表現：單眼或雙眼顳側視野缺損，視野缺損的順序一般為顳上、顳下、鼻下和鼻上，這是因為瘤體從下方開始壓迫視交叉，導致鼻側下方神經纖維受損，表現為顳上視野缺損，繼而是顳側神經纖維受損，鼻下方視野缺損[4]，最終全部受壓，導致全盲。但是，視野檢查容易受主觀因素影響，比如Klauber等[22]研究顯示，有37%PA患者表示沒有主觀上的視野缺損，但是視野檢測確實存在明顯問題。與此相仿，有些視交叉受壓(影像學已證實)的患者并沒有視野缺損的癥狀，除了主觀因素的影響，這也可能是因為視神經的損害是緩慢而隱匿的。例如，同樣是造成視神經損害的青光眼疾病，對于青光眼的患者，直到至少30%的視網膜神經節細胞死亡，其視野缺損才會出現[23]。雖然視野檢查可以協助對疾病做出診斷，但是針對早期未出現視野改變的患者，臨床上需要更精確且更早期的視神經受損的證據，而視神經一旦損傷即會出現視網膜神經節細胞復合體(ganglion cell complex，GCC)和RNFL的變薄[24]，因此這兩者可以作為評估視神經早期受損的依據。

2.2OCT檢查OCT是一種常見的眼科檢查，可以在極其細微的組織學水平上對視網膜進行掃描，現已廣泛應用于眼科臨床研究視神經和視網膜疾病，可以直接檢測RNFL層以及RGC層的厚度改變。因此OCT可以作為可靠的工具來發現PA患者是否出現視神經受損。Richard等[25]利用OCT檢測RNFL和GCC的厚度，證實了RNFL和GCC分析比視野檢查在評估視神經受損方面及評估手術預后更為靈敏。(1)RNFL厚度：Yoneoka等[26-28]研究認為RNFL厚度是視野恢復的獨立預測因子，而另一方面，Helen等[19]利用OCT檢測了107例垂體瘤患者的RNFL層厚度，他們將其分為2組：變薄組和正常組，并進行了3次隨訪(術前1mo，術后1mo，1a)，結果發現正常組最佳矯正視力提高更明顯，但Póczo?等[12]對此持相反意見，認為術前較薄的RNFL并不能預示著術后視功能恢復不好。(2)黃斑區GCC厚度：這是近年來的研究熱點，曾有人報道了視野正常，但異常GCC層分析結果與視交叉慢性壓迫一致的病例[29-30]。Micieli等[31]認為慢性視交叉受壓迫時，黃斑區GCC最先出現異常，然后RNFL出現異常，最后才是視功能受損。但是Mark[32]對此持相反意見，認為RNFL異常比GCC出現更早。我們認為，造成這樣結果差異巨大的部分原因可能是：部分研究僅關注視神經視網膜的損傷評估；部分文獻僅著重于研究瘤體導致視交叉的局部受壓缺血；部分研究僅探討視放射、視皮層的改變。(3)黃斑區與視盤OCT血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)：OCTA可以對黃斑和視神經內的血管組織進行非侵入性評估，常用于檢測視網膜血管及血流密度，關于OCTA應用垂體瘤方面的研究目前極少,Dallorto等[33]在研究中除了統計視野，RNFL和GCC厚度等數據，還首次利用OCTA引入了視乳頭血管密度(peripapollary vessel density，PPVD)和黃斑血管密度(vascular density，VD)，將患有視神經病變(optic neuropathy，ON)的PA患者與未患有ON的患者以及健康受試者進行比較，結果發現與健康組相比，ON患者的淺表血管叢PPVD和VD顯著降低(分別為45.21%±5.69%vs50.52%±2.14%，43.79%±5.03%vs48.96±2.94%)。在兩組之間的黃斑深層血管復合物(deep capillary complex，DVC)中未觀察到顯著差異。與健康受試者相比，ON患者的PPVD平均降低了10.51%。與其他組相比，ON患者RNFL和GCC厚度顯著降低，PPVD與RNFL厚度和視野MD值顯著相關。OCTA測量數據可以確認與神經節細胞功能障礙或丟失有關的血流減少，因為它們顯示了ON患者淺層血管叢中的血管密度減少，且淺層血管叢主要供應GCC層的血流，相反，主要供血INL層(內核層)的深層血管從中的血管密度在PA患者和健康受試者之間沒有顯著不同[33-34]。上述結論都表明，OCTA的應用可以為研究PA與視神經之間血供關系及竊血現象，提供新的思路和證據。

2.3電生理檢查視覺誘發電位(visual evoked potential，VEP)，它是視網膜受到圖形或閃光刺激后，經放置在頭顱枕區的頭皮作用電極記錄的電位反應,反映被測者自視網膜神經節細胞至視皮質的形覺信息的傳遞功能，P-VEP成分的振幅和P100波潛伏期兩項參數較為恒定,有很高的臨床應用價值,是評估視神經損傷一種靈敏而客觀的方法，可用于檢測和量化視交叉前視覺通路的異常。視覺功能與VEP中P100波的潛伏期和幅度相關，視神經內或周圍的壓迫性或破壞性病變以及手術操作會延長反應潛伏期、減弱振幅并扭曲振幅形態[35]。VEP在PA患者治療期間可以作為較好的參考指標[35-36]。Nidan等[37]采用了多焦點視誘發電位(multiple-function VEP,mfVEP)作為PA患者的檢查手段，發現視野與mfVEP之間表現出良好的一致性。VEP也曾應用于手術中。Wright等[38]首先在眼眶腫瘤手術期間應用VEP監測，自那以后，其余的學者也證明了VEP監測技術在切除垂體腫瘤過程中的重要性[39-40]。視網膜電流圖(electroretinogram，ERG)的參數變化對于檢測神經節細胞功能障礙和提供視覺結果的預后指標也很重要[40-42]。Kamio等[43]在經蝶竇入路手術中對患者進行了術中VEP聯合ERG監測,當手術中VEP和ERG幅度變化超過規定閾值時，外科醫生立即收到警報，并停止手術操作，直到VEP恢復，發現術中ERG振幅降低的患者，術后視力預后差，而振幅穩定不變的患者，沒有觀察到視力下降，其研究結果肯定了ERG可以作為一個可靠指標。這些研究對于PA患者的手術方式及術中監測提供了潛在的新思路。

3 PA患者的功能性磁共振檢查

磁共振(magnetic resonance，MR)成像清，分辨率高,受顱骨偽影的影響較少,可清晰地顯示視交叉的形態及其相鄰組織，是指導PA患者治療計劃的重要工具。一些新的功能性磁共振成像技術，如彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，近年來成為PA臨床研究中的熱點[44]。

3.1DWI DWI是目前唯一能在活體組織中測量水分子擴散運動的檢查方法，DWI成像原理是在自旋回波(SE)或梯度回波(GRE)的基礎上，依賴水分子運動的一種新的對比成像技術。常用表觀彌散系數值(apparent diffusion coefficient，ADC)量化水分子彌散運動的情況，該值越大，代表水分子彌散運動越自由；反之代表水分子彌散運動越受限。ADC值在正常組織與異常組織中存在著差異，而且ADC值與腫瘤組織及細胞關系密切，因此通過常規MR平掃和測量ADC值可以很好地對腦腫瘤進行鑒別及預測腫瘤質地[45]，如垂體Rathkes囊腫與出血性垂體瘤在常規MR上不好分辨，而在DWI上囊腫的ADC值和相對ADC值大于垂體瘤[45-46]。國內外的學者認為，垂體瘤質地與膠原含量有關，瘤體中所含膠原越多，質地越韌[4，47-49]，而垂體瘤質地對手術方式的選擇密切相關[50]。因此許多研究者試圖用ADC值作為術前腫瘤質地的參考，比如Khant等[51]將術前DWI的ADC值與術后病理對比，發現ADC隨著膠原蛋白含量的增加而降低，而膠原蛋白越多，腫瘤越硬，并能預測ADC<1.077時腫瘤的堅硬一致性。而Lu等[49]的研究也證實了這一點，然而，Mahmoud等[52]認為，雖然垂體瘤質地與膠原蛋白含量相關，但是，腫瘤質地和膠原蛋白含量均與MRI表現或ADC值無關，這和上述研究所相悖，這些差異可能是因為瘤體質地的分組(質軟、質中、質硬)存在著主觀差異，同時也需考慮到取材部位與腫瘤整體的差異。總而言之，DWI和ADC值相對于傳統的MRI來說，對研究垂體瘤瘤體質地提供了新的方向和思路。

3.2DTI DTI是以DWI作為基礎,在多個不同的線性方向上施加彌散敏感梯度而得來的影像。通過檢測分子擴散的方法，了解中樞系統組織中白質纖維的連通性及完整性。相較于DWI，DTI在定量評估白質纖維束完整性方面更具有優勢，可以檢測對白質束的任何損傷或軸突膜通透性的變化，因此更適用于評估視神經[53-55]。目前DTI的參數有：各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)、相對各向異性(relative anisotropy，RA)、容積比(volume rate，VR)、徑向擴散張量(radical diffusion，RD),這些均代表水分子彌散運動各向異性的參數,可能反映諸如視神經髓鞘形成和軸突密度[52，54，56]。其中FA值和MD值最常用，當中樞系統組織中白質纖維發生病變時，FA值就會隨之變化，FA值正常值區間為0.57～0.64，其大小與神經纖維的完整性成正相關[57]，大部分研究表明[58-61]，DTI參數的變化可以反映由于顱內病變導致的神經纖維壓縮或變性等改變，例如脫髓鞘、軸突丟失、細胞/組織變性、神經膠質變性等[59，61]。Ihsan Anik等明確指出了PA患者存在視神經FA值和MD值的改變，且視神經的FA值與視覺參數之間存在相關性[9]。Schmierer等[62]報道，MD值和FA值與髓鞘含量以及軸突計數密切相關。國內也有人對PA患者進行了DTI研究，發現這些患者的雙側視放射FA值下降，證實了患者視交叉、視束受壓后，視路中的髓鞘及軸突等細微結構發生了改變[63]。Yamada等[64]對PA患者進行了手術前后DTI分析研究，結果發現，FA值與視功能呈負相關;并且發現，術前就存在視交叉受壓的患者，其術后FA值顯著降低，而RD值顯著升高。Anik等[65]報道過PA患者在術后視力不提高，與視神經的FA值降低和MD值升高，兩者有明顯關聯。Hussam等對比了PA患者術前與術后FA值的變化，發現術后視神經的FA值明顯降低，FA的減少與視力改善最密切相關[9，66]。近年來，有學者[67-68]結合使用具有特殊參數的DTI和3D成像來可視化顱內神經,實現腫瘤的3D重建，清晰地顯示了病灶與神經的相鄰、包繞、浸潤關系,Wang等[68]也發現可以使用DTI對下丘腦-垂體干道進行可視化和特征化，這可能有助于垂體柄的術前定位。在手術中，將這些技術與術中DTI應用相結合，3D重建可清晰顯示腫瘤受壓引起的神經變形和移位，使術者有意識地避開神經的位置，精確保護正常組織，以確保腫瘤切除的準確性[67]。當然DWI與DTI也存在著一些缺陷：(1)其診斷需要依賴于正常人群的組織DTI量化指標，這些指標有待于進一步地開展大樣本、多中心的臨床調查研究與歸納，同時這些指標還存在其他的干擾因素，特別是陳舊性腦損傷、原發性腦病對指標影響較大，診斷證據易被掩蓋；(2)DTI的成像原理是回波序列，對運動較為敏感，這將導致運動偽影。而且，腦白質纖維的分布存在著個體差異，其走行縱橫交錯，人為測量難免會有誤差。對于PA患者，垂體與鞍區、視交叉的復雜位置關系，也會受到顱骨與氣體、出血的偽影影響；(3)相比經濟適宜的計算機斷層掃描(CT)檢查，MR檢查的價格較為昂貴，使其很難作為一種常規的篩查手段。

4 展望與小結

目前，國內外對于利用功能性磁共振成像技術研究視路損傷，多集中在相關參數的改變，探究參數與疾病的相關性。DTI與DWI除了監測PA患者視路的參數值變化外，還應結合不同的治療方法，在治療周期前后，搜集視功能預后良好的患者的治療前DTI和DWI參數值變化，分析并建立相關參數閾值區間，與臨床相結合，相信對于PA患者臨床診療，評價其預后有良好的應用前景。另一方面，不僅僅局限于此，該技術已經逐漸被應用于青光眼、視神經炎、缺血性視神經病變等眼科疾病,并取得一定的成果。目前,DTI在高血壓性視神經病變、外傷性視神經病變、遺傳性視神經病變等疾病中的研究較少，相信隨著DTI的完善，這些疾病也會成為新的研究熱點。同時，DWI中的表觀擴散系數也在漸漸應用于視網膜疾病，如血管病變、黃斑病變、遺傳性營養不良性病變等，該系數和這些疾病具有相關性。由此可見，功能性磁共振成像技術在眼科疾病研究方面有廣闊應用前景。PA由于其癥狀的多樣性，其治療必須是多學科的。不少患者由于早期即可出現視力障礙、視野缺損，常首診于眼科。因此，眼科評估需要更早和更完整，包括視野測試、OCT檢查、VEP檢查等，同時也要結合影像學檢查(DTI、DWI)來進行術前及術后的評估，并且通過這些手段來制訂更好的手術方式，提高安全系數。日新月異的設備和技術，也使得檢查的敏感度和精度大幅上升，可以讓臨床醫生盡早發現問題、解決問題，提高患者的生活質量。