2型糖尿病患者瞼板腺功能障礙與血脂的相關(guān)性研究

劉 佳，高亞強(qiáng)

0 引言

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是一種慢性、彌漫性瞼板腺病變，可引起淚膜穩(wěn)定性下降、眼表炎性反應(yīng)、眼部不適等一系列癥狀[1]，瞼板腺終末導(dǎo)管的阻塞和瞼板腺分泌的瞼酯異常是發(fā)病過(guò)程的中心環(huán)節(jié)[2]。研究表明相比正常人群，MGD患者分泌的瞼酯中蠟酯和固醇酯成分增加，提高了瞼酯的熔點(diǎn)和黏度[3]。這種成分的改變導(dǎo)致腺管阻塞并影響了淚膜的穩(wěn)定性[4]。已有部分研究探索MGD患者分泌瞼酯成分的改變可能與多種類(lèi)型的血脂異常相關(guān)[5-7]，其中膽固醇的高水平已被公認(rèn)為MGD患病的危險(xiǎn)因素[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者易合并血脂異常、脂肪肝、高尿酸血癥等多種代謝異常[8],同時(shí)糖尿病患者亦是眼表疾病的高發(fā)人群[9],但關(guān)于血脂異常是否會(huì)增加T2DM患者M(jìn)GD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未見(jiàn)到相關(guān)研究。本研究通過(guò)分析伴有MGD的T2DM患者的各項(xiàng)血脂指標(biāo)，探索T2DM患者M(jìn)GD與脂質(zhì)代謝水平之間的相關(guān)性，旨在為臨床預(yù)防與治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為回顧性病例對(duì)照研究。收集2020-07/2021-10入住于我院內(nèi)分泌科已由專(zhuān)科醫(yī)師確診為T(mén)2DM患者184例。完成眼表檢查后MGD患者94例為MGD組；不合并MGD的T2DM患者90例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017年我國(guó)瞼板腺功能障礙診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)[2]：(1)瞼板腺和瞼緣開(kāi)口異常；(2)瞼酯分泌異常；(3)具有眼部相關(guān)癥狀；(4)瞼板腺缺失；(5)脂質(zhì)層厚度異常。(1)或(2)項(xiàng)合并(3)即診斷為MGD，(4)和(5)為加強(qiáng)診斷指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾應(yīng)用過(guò)他汀類(lèi)、血脂康、阿托品、新斯的明、激素、人工淚液等其他影響血脂水平和眼表功能藥物的患者。(2)近6mo存在需要局部藥物治療的眼病或眼外傷、眼部手術(shù)的患者。(3)存在影響瞼板腺功能的全身性疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、Steven-Johnson綜合征、干燥綜合征、皮膚病(類(lèi)天皰瘡、紅斑狼瘡、痤瘡、酒糟鼻)、圍絕經(jīng)期綜合征、抑郁癥、焦慮癥等。本研究通過(guò)河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，遵循《赫爾辛基宣言》，所有受試者均自愿參加研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法所有瞼板腺檢查項(xiàng)目由同一經(jīng)驗(yàn)豐富技師操作：(1)裂隙燈下觀察瞼板腺開(kāi)口及瞼緣形態(tài)改變。瞼板腺口的變化：瞼緣腺口酯帽、隆起、酯栓、先天性缺乏、狹窄、閉塞、移位。瞼緣形態(tài)的變化：瞼緣充血和毛細(xì)血管擴(kuò)張、過(guò)度角化、形態(tài)不規(guī)整、肥厚及新生血管。(2)裂隙燈下擠壓瞼板腺使瞼酯排出，觀察瞼酯的性狀和中央5條腺體分泌。瞼板腺分泌物性狀：0分：清亮、透明液體；1分：混濁的液體；2分：混濁顆粒狀的半固體；3分：濃稠如牙膏狀態(tài)。上下瞼分別評(píng)分記錄，1分及以上為異常。評(píng)價(jià)中央5條腺體的分泌物排出評(píng)分：0分，5條腺體均有分泌；1分，3～4條腺體分泌物排出；2分，1～2條腺體分泌物排出；3分，無(wú)瞼板腺腺體分泌物排出。上下瞼分別評(píng)分記錄，3分及以上為異常。(3)應(yīng)用Keratograph 5M眼表綜合分析儀紅外線瞼板腺照相及脂質(zhì)層厚度檢查。瞼板腺缺失面積評(píng)估：通過(guò)紅外攝像系統(tǒng)分別對(duì)上下瞼結(jié)膜進(jìn)行拍攝，拍攝的照片自動(dòng)經(jīng)過(guò)Meibo-Scan增強(qiáng)對(duì)比模式處理，瞼板腺表現(xiàn)為白色紋路，其余部分為灰色背景。上下瞼任一缺失面積達(dá)到1/3為異常。脂質(zhì)層厚度評(píng)估：脂質(zhì)層模糊，顏色灰暗，無(wú)色彩為脂質(zhì)層厚度異常。(4)所有受試者空腹10h以上，于次日清晨抽取肘靜脈血，測(cè)定空腹血糖(fasting levels of serum glucose, FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)，所有生化指標(biāo)檢查均由同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行化驗(yàn)檢測(cè)。(5)由1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生負(fù)責(zé)記錄一般人口學(xué)資料、癥狀、BMI、糖尿病病程等。

血脂異常標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，TC≥6.22mmol/L為高TC血癥、TG≥2.26mmol/L為高TG血癥、LDL-C≥4.14mmol/L為高LDL-C血癥、HDL-C<1.04mmol/L為低HDL-C血癥，有以上情況之一者即為血脂異常。肥胖標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖綜合管理專(zhuān)家共識(shí)》[11]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，BMI<28kg/m2為正常或超重，BMI≥28kg/m2為肥胖。HbA1C控制標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[12]：HbA1c<7%為血糖控制正常，HbA1c≥7%為血糖控制不良。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較本研究中MGD患者94例為MGD組：其中男50例，女44例，年齡42～79歲；不合并MGD的T2DM患者90例為對(duì)照組：其中男50例，女40例，年齡43～81歲。兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者血生化指標(biāo)比較兩組患者空腹血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MGD組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C均值均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；MGD組患者HDL-C均值略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血生化指標(biāo)比較

2.3兩組患者血糖控制不良和肥胖及血脂異常情況比較MGD組患者血糖控制不良率、高TC血癥、高TG血癥、高LDL-C血癥、血脂異常情況均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者肥胖和低HDL-C血癥患病率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血糖控制不良和肥胖及血脂異常情況比較 例(%)

2.4影響T2DM合并MGD發(fā)生因素的Logistic回歸分析采用多因素Logistic回歸分析T2DM合并MGD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以是否患有MGD(否=0，是=1)為因變量，將表3中P<0.1的自變量均以直接法納入方程。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示高TC血癥(OR=5.846，95%CI:1.867～18.306,P<0.001)、高TG血癥(OR=5.822，95%CI：2.654～12.774，P=0.002)是T2DM合并MGD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 影響T2DM合并MGD發(fā)生因素的Logistic回歸分析

3 討論

MGD是一種慢性、彌漫性瞼板腺病變，臨床上可引起眼表慢性炎癥反應(yīng)和淚膜異常，從而導(dǎo)致眼干、眼癢、燒灼感、異物感、分泌物增多、視力波動(dòng)性模糊等一系列不適癥狀，是干眼的主要病因[1]。MGD的病因目前尚未完全明確，目前已知發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為瞼板腺終末導(dǎo)管的阻塞和/或瞼酯分泌異常[2]。瞼板腺分泌的正常瞼酯是清亮透明的，呈蛋清狀，在眼瞼溫度下保持液態(tài)，隨瞬目動(dòng)作被眼輪匝肌和Riolan肌收縮壓迫瞼板腺而排出，并隨著開(kāi)瞼拉伸變?yōu)槟睿瑥亩纬蓽I膜的脂質(zhì)層[13]。但在MGD患者，分泌物性狀變?yōu)辄S色、混濁黏稠甚至呈牙膏樣，無(wú)法形成穩(wěn)定的淚膜，從而導(dǎo)致淚液蒸發(fā)加快。同時(shí)瞼緣微生物釋放的脂肪酶分解脂質(zhì)，其分解產(chǎn)物介導(dǎo)眼表炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生一系列不適癥狀[14]。研究表明[13]，MGD患者分泌的瞼酯性狀和顏色的改變與瞼酯的成分變化密切相關(guān)，瞼酯的熔點(diǎn)、流動(dòng)性及淚膜脂質(zhì)的完整性是由其所含脂質(zhì)的類(lèi)型和脂肪酸的不飽和性、支鏈程度決定的。Joffre等[3]應(yīng)用質(zhì)譜法和氣相色譜法發(fā)現(xiàn)在MGD患者的瞼酯中，蠟酯、膽固醇酯、甘油三酯等支鏈脂肪酸成分明顯增加，引起瞼酯的熔點(diǎn)和黏度升高，進(jìn)而導(dǎo)致了腺管的堵塞。Shine等[15]發(fā)現(xiàn)膽固醇酯在MGD患者的瞼酯中持續(xù)存在，而正常人群并非如此。上述研究均表明瞼酯中膽固醇酯成分的升高可能是MGD患者發(fā)生腺管堵塞和瞼酯質(zhì)量改變的重要因素。部分臨床研究基于此進(jìn)一步探索機(jī)體脂質(zhì)代謝異常是否會(huì)增加MGD患病的風(fēng)險(xiǎn)，Bu等[16]通過(guò)敲除Apo-E基因制作高膽固醇血癥的小鼠，與野生型小鼠對(duì)照觀察到高膽固醇血癥導(dǎo)致小鼠的瞼板腺阻塞、角化過(guò)度、萎縮，腺泡細(xì)胞增生分化異常及炎性浸潤(rùn)增加，導(dǎo)致了MGD和眼表的改變。一項(xiàng)為期10a針對(duì)39336例干眼患者的病例對(duì)照研究顯示，高TG血癥、高TC血癥、高LDL-C血癥及低HDL-C均為干眼發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Braich等[6]和Dhawan等[18]的研究結(jié)果也表明MGD與多種血脂異常相關(guān)，MGD患者較對(duì)照組TC、TG、LDL-C均出現(xiàn)不同程度的升高。

由于胰島素分泌不足、胰島素抵抗等代謝因素，糖尿病患者的血脂異常發(fā)生率要遠(yuǎn)高于非糖尿病患者[19]。盡管在本研究選擇研究對(duì)象時(shí)，已排除發(fā)現(xiàn)血脂異常并治療的T2DM患者，參與研究的受試者任一項(xiàng)血脂異常的患病率依然高達(dá)65.8%。同時(shí)，糖尿病患者的慢性高血糖狀態(tài)、低胰島素水平、微血管病變以及繼發(fā)的炎癥和免疫反應(yīng)從多個(gè)方面增加MGD的患病風(fēng)險(xiǎn)[9]，本研究發(fā)現(xiàn)MGD組患者的HbA1c較對(duì)照組水平升高，血糖控制不良的比率增高，與Fan等[20]的研究結(jié)果相一致。但關(guān)于T2DM患者的血脂異常是否會(huì)進(jìn)一步增加T2DM患者M(jìn)GD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未見(jiàn)到相關(guān)研究，由于T2DM患者的眼表疾病存在其特殊性及難治性[21]，積極探索T2DM患者并發(fā)MGD與血脂異常的關(guān)系有重要意義。

本研究選擇T2DM伴發(fā)MGD患者為研究對(duì)象，與對(duì)照組血脂各個(gè)成分相比，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C均出現(xiàn)明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且回歸分析表明高TC血癥、高TG血癥是2型糖尿病合并MGD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與Braich等[6]、Pinna等[5]在不伴有T2DM的MGD患者與血脂代謝異常中的研究結(jié)果相類(lèi)似，說(shuō)明血液中的TG、TC升高確實(shí)增加了MGD的患病風(fēng)險(xiǎn)，但血脂異常對(duì)瞼板腺功能影響的病理基礎(chǔ)研究尚需進(jìn)一步探尋。Braich等[6]的回歸分析發(fā)現(xiàn)高LDL-C血癥也是導(dǎo)致MGD的危險(xiǎn)因素，但本研究未能在T2DM患者中得到類(lèi)似的陽(yáng)性結(jié)果，這可能與T2DM患者的糖代謝異常影響LDL-C的合成與分解有關(guān)。同時(shí)，Braich等[6]和Pinna等[5]均發(fā)現(xiàn)，對(duì)血管具有保護(hù)作用的HDL-C，在MGD組患者中也同樣高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)高HDL-C血癥同樣是MGD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[5-6]。關(guān)于HDL-C在MGD發(fā)病中起到的作用尚未明確，動(dòng)物模型中HDL-C[22]能促進(jìn)皮脂腺上皮分化，加速TG、TC的積累和分泌，瞼板腺是一種特化的皮脂腺，是否會(huì)同樣受到HDL-C的影響還需進(jìn)一步探索研究。本研究中兩組患者比較HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與T2DM患者的胰島素抵抗引起脂蛋白酶活性降低，導(dǎo)致HDL-C顆粒合成和成熟的減少有關(guān)[23]。

近年來(lái)，我國(guó)人群的平均血脂水平迅速上升，血脂異常患病率明顯增加[10]。大量國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)前瞻性研究表明，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)發(fā)病及死亡的重要危險(xiǎn)因素[24]，是預(yù)防心血管卒中的重要指標(biāo)。既往研究充分證實(shí)，T2DM患者如合并血脂異常將進(jìn)一步增加大血管病變和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。但由于血脂異常無(wú)明顯臨床癥狀，往往通過(guò)體檢或發(fā)生心血管事件后才發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)血脂異常并進(jìn)行良好的血脂管理對(duì)T2DM患者具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)伴有MGD的T2DM患者較對(duì)照組更易并發(fā)TG、TC、LDL-C的升高，臨床上眼科醫(yī)生或可通過(guò)觀察瞼板腺的改變?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)患者血脂代謝異常的證據(jù)，從而盡早對(duì)T2DM患者的血脂異常做到早期發(fā)現(xiàn)及控制。除此之外，根據(jù)本研究結(jié)果進(jìn)一步推測(cè)，血脂異常可能在T2DM患者的MGD發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，調(diào)脂藥物的應(yīng)用可能為MGD的一種治療方法。丁小珍等[25]研究發(fā)現(xiàn)ω-3的補(bǔ)充可以有效降低TC、TG、LDL-C，同時(shí)顯著降低了MGD的評(píng)級(jí)。他汀類(lèi)藥物對(duì)MGD是否具有治療作用尚需進(jìn)一步研究探索。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并MGD患者的TG、TC、LDL-C均高于不合并MGD的T2DM患者，高TC血癥、高TG血癥為MGD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究受限于樣本量，觀察指標(biāo)有限，且為病例對(duì)照研究不能得出因果聯(lián)系，關(guān)于T2DM患者合并MGD的更多影響因素有待進(jìn)一步大樣本前瞻性研究中證實(shí)和補(bǔ)充。