β-hCG比值聯合子宮內膜厚度對不明位置妊娠結局的預測價值

黃羽君 朱云曉 袁鯤 王松娟 劉文芬 郝軼

不明位置妊娠(pregnancy of unknown location，PUL)是一個描述性術語，在臨床上主要適用于妊娠試驗陽性，但經陰道超聲檢查子宮內外均未發現妊娠囊者[1]，其發生率約8%～31%，雖然大多數PUL孕婦后來被診斷為自然流產或宮內妊娠，但仍有7%～20%患者為異位妊娠[2]，給臨床診治帶來一定困難。臨床中發現，僅約50%異位妊娠患者同時存在異位妊娠的典型三聯征，即腹痛、停經與陰道出血[3]，而對于臨床癥狀不典型的異位妊娠患者，容易發生誤診、漏診，導致輸卵管破裂、失血性休克及繼發不孕等嚴重后果。因此，處理PUL的關鍵是減少不必要的隨訪，同時避免誤診有破裂危險的異位妊娠。本研究旨在探討人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)比值及子宮內膜厚度來預測PUL妊娠結局的診斷價值，從而為指導臨床下一步診療決策提供參考。

對象與方法

1.研究對象：本研究為前瞻性研究，研究對象為2020年1—12月在本院門診就診的241例PUL者(妊娠4～6周)，年齡17～45歲，平均年齡(28.9±4.7)歲，孕次(2.8±1.4)次，產次(1.2±1.0)次，體重指數(body mass index，BMI)為(21.3±2.9)kg/m2。研究對象的納入標準為(1)停經時間<6周，尿妊娠試驗陽性或血清β-hCG>10 IU/L；(2)孕前月經周期規律(28～34 d)；(3)經陰道彩色多普勒超聲檢查宮內未見妊娠囊；(4)雙附件區超聲檢查未見明顯可疑異位妊娠包塊。排除標準為(1)超聲顯示有宮內妊娠囊的表現；(2)超聲檢查有可疑異位妊娠包塊；(3)超聲顯示宮腔內可疑不全流產的組織；(4)孕前月經周期不規律者；(5)人工輔助生殖者。本研究獲得了本院倫理委員會的批準，并在檢查前告知孕婦本項檢查的局限性和安全性。

2.超聲檢查：應用GE Voluson E8(GE Healthcare，Tiefenbach，Zipf，Austria )彩色多普勒超聲診斷儀，經陰道超聲探頭，探頭頻率為5～10 MHz。所有研究對象均在排空膀胱后，經陰道彩色多普勒超聲觀察子宮宮腔內有無妊娠囊 、卵黃囊、胚芽和原始心管搏動，之后對雙側附件區從各個不同切面進行仔細掃查，在子宮正中矢狀切面距離宮底1 cm 處測量子宮內膜的厚度。所有研究對象均隨訪觀察至最后明確妊娠位置或自然流產，記錄妊娠結局。

3.血清β-hCG水平的測定：所有研究對象均抽取靜脈血2 mL，按照說明書操作用化學發光法測定β-hCG，48 h同法復測，計算血清β-hCG比值(48 h/0 h)。

4.分組及診斷標準:根據最終隨訪結果分為宮內正常妊娠組、自然流產組和異位妊娠組。(1)宮內妊娠。經陰道彩色多普勒超聲可顯示宮內妊娠囊、卵黃囊、胎芽或原始心血管搏動；(2)自然流產。動態觀察血清β-hCG自然降至正常或陰道排出物經病理檢查證實為絨毛組織；(3)異位妊娠。陰道彩色多普勒超聲檢查持續未見宮內妊娠囊，附件區或其他部位可見異位妊娠包塊，或經手術病理證實為絨毛組織。

5.統計學處理：應用 SPSS 26.0 統計軟件進行分析，研究對象年齡、BMI、血清β-hCG比值、內膜厚度等定量資料以均數±標準差表示，采用單因素方差分析對三種妊娠結局的內膜厚度進行組間的差異性比較，組間兩兩比較采用LSD法檢驗；采用Kruskal-Wallis H檢驗對三種妊娠結局的血清β-hCG比值進行組間的差異性比較。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curves,ROC)，確定預測各組的截斷值,并計算和比較ROC曲線下面積(areas under the ROC curve,AUC)。P<0.05 為差異有統計學意義。

結果

1.三組不同妊娠結局孕婦一般資料的比較：共有241名孕婦納入本研究，根據隨訪結果，其中自然流產(自然流產組)86 例，宮內妊娠(宮內妊娠組)89例，異位妊娠(異位妊娠組)66例。三組孕婦年齡、BMI、孕次、產次比較，差異均無統計學意義。見表1。

表1 三組不同妊娠結局孕婦一般資料的比較

2.三組不同妊娠結局孕婦的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宮內膜厚度比較:三組不同妊娠結局孕婦的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宮內膜厚度差異有統計學意義，可以認為不同妊娠結局的血清β-hCG比值有差別；根據Bonferroni 校正法結果顯示，三組妊娠結局的血清β-hCG比值組間兩兩比較，差異均有統計學意義，且宮內妊娠組高于異位妊娠組高于自然流產組。單因素方差分析結果顯示，不同妊娠結局的內膜厚度差異有統計學意義，可以認為不同妊娠結局的內膜厚度有差別；LSD法檢驗結果顯示，自然流產組和異位妊娠組的內膜厚度差異無統計學意義，但這兩組分別與宮內妊娠組的內膜厚度比較，差異均有統計學意義，且均低于宮內妊娠組的內膜厚度。見表2。

表2 三組不同妊娠結局孕婦的血清β-HCG比值及子宮內膜厚度值

3. 三組不同妊娠結局的ROC 曲線AUC分析：異位妊娠與自然流產比較，血清β-hCG比值約登指數最大為0.822時，cut-off值為0.95時，靈敏度位90.9%，特異度為80.2%，ROC曲線下面積AUC=0.83(95%CI：0.76 ～0.90，P=0.000)；內膜厚度約登指數最大為0.16，cut-off值為5.5時，靈敏度為100.0%，特異度為16.3%，AUC=0.50(95%CI：0.41～0.59，P=0.987)；內膜厚度聯合血清β-hCG比值約登指數最大為0.72，靈敏度為89.4%，特異度為82.6%，AUC=0.84(95%CI：0.77～0.91，P=0.000)，見圖1。異位妊娠與宮內妊娠比較，血清β-hCG比值約登指數最大為0.68，cut-off值為1.40，靈敏度為88.8%，特異度為78.8%，AUC=0.87(95%CI：0.81～ 0.93，P=0.000)；內膜厚度約登指數最大為0.57，cut-off值為15.5，靈敏度為57.3%，特異度為100%，AUC=0.86(95%CI：0.81～0.92，P=0.000)；子宮內膜厚度聯合血清β-hCG比值約登指數最大為0.77，靈敏度為86.5%，特異度為90.9%，AUC=0.94(95%CI：0.90～0.97，P=0.000)，見圖2。

圖1 與自然流產比較，不同指標預測異位妊娠ROC曲線

圖2 與宮內妊娠比較，不同指標預測異位妊娠的ROC曲線

4.異位妊娠診斷結果：241例PUL中，最終確診為異位妊娠者66例，發生率為27.3%。與自然流產比較，當血清β-hCG比值為0.95時，其陽性預測值為89.6%，陰性預測值為92%，診斷符合率為90.9%；與宮內妊娠比較，當血清β-hCG比值為1.4時，其陽性預測值為83.9%，陰性預測值為84.9%，診斷符合率為78.8%；當血清β-hCG比值為1.40聯合子宮內膜厚度<15.5 mm時，其陽性預測值為91.3%，陰性預測值為96.5%，診斷符合率95.5%。血清β-hCG比值聯合子宮內膜厚度檢測的診斷符合率高于單項血清β-hCG比值，其差異具有統計學意義。

討論

大多數PUL的妊娠結局是宮內妊娠(17%～41%)或自然流產(47%～70%)，而不是異位妊娠(8%～16%)[4]。但異位妊娠一旦破裂出血，常引起大出血或失血性休克，是造成早孕期孕產婦發病率和死亡率高的主要原因之一。由于擔心漏診異位妊娠，臨床醫生可能會通過超聲、血液檢查和臨床癥狀來評估PUL。雖然許多被歸類為PUL的婦女可能會出現下腹痛或陰道出血，比如流產和異位妊娠，但這些癥狀并不是決定PUL高危并發癥的有用因素。因此，關于PUL的研究主要集中在評估方法上，這些方法可用于區分高風險(如異位妊娠)和低風險(宮內妊娠或自然流產)類別PUL婦女，目的是使低風險的PUL婦女避免不必要的檢查和干預，同時將隨訪集中于高風險患者，減少漏診。

血β-hCG是臨床上最常用的診斷早早孕的指標，但大多數研究顯示，單次血β-hCG水平對預測PUL妊娠結局通常沒有幫助；此外，也不應使用一個單一的hCG截斷值為1 000或1 500 IU/L來決定何時進行經陰道超聲檢查，因為大多數異位妊娠的起始β-hCG值在1 000 IU/L以下(中位數為635 IU/L)[4-5]。β-hCG最早在妊娠約1周時即可通過血清測試檢測出，在正常早孕的情況下，由于孕婦體內正常發育的絨毛能夠產生大量β-hCG，β-hCG水平倍增時間約為1.4～2.2 d，而自然流產者絨毛組織發育障礙，β-hCG水平停滯或下降。對于異位妊娠者，由于滋養絨毛的局部血供不良，其倍增所需的時間大約需3～8 d[6]。本研究根據若hCG 48 h的上升幅度<66% ，則有可能預示異位妊娠和流產這一原則[7]，前瞻性觀察241例PUL孕婦，結果顯示血清β-hCG(48 h/O h)比值組間差異有統計學意義，且宮內妊娠組高于異位妊娠組高于自然流產組。本研究通過血清β-hCG比值建立預測異位妊娠的ROC曲線，與宮內妊娠比較，顯示AUC為 0.87，血β-hCG比值為1.4時，其診斷的靈敏度88.8%、特異度78.8%，陽性預測值 83.9%，陰性預測值84.9%，診斷符合率78.8%。隨著hCG值的升高，診斷EP的敏感性下降[8]。與自然流產比較，顯示AUC為0.83，血清β-hCG比值為0.95時，其診斷的靈敏度90.9%、特異度80.2%，陽性預測值89.6%，陰性預測值92%，診斷符合率90.9%。AUC為0.7～0.9時有一定準確性，AUC≥0.9有較高準確性[9]。因此，在AUC中，血清β-hCG比值對預測PUL中異位妊娠具有一定意義，當血清β-hCG比值在0.95～1.40之間時，異位妊娠的可能性大。這與Christodoulou等[10]分析的結果不太符合，該結果顯示，當血β-hCG比值在0.87～1.66之間時，患者屬于異位妊娠高危。分析原因為hCG水平的升高因初始值不同、種族和臨床因素不同而有差別[11]。

宮內正常妊娠時，由于受到大量hCG的刺激，加上妊娠黃體分泌大量的孕激素滋養層細胞增生使子宮內膜明顯增厚，子宮內膜常增厚>15 mm；異位妊娠時，由于孕卵未正常著床于內膜，絨毛組織發育欠佳，分泌hCG及孕激素較少，內膜得不到足量的孕激素滋養而增厚不明顯；對于宮內孕自然流產，絨毛發育障礙，其分泌絨毛膜促性腺激素也少，孕激素分泌量亦少，因而內膜增厚相對不明顯[12]。在一項對6 465名接受體外受精的婦女的研究中，發現內膜厚度小于9 mm的婦女發生異位妊娠的風險比內膜厚度大于12 mm的婦女高4倍[13]。Reid等[14]認為子宮內膜厚度數值越大，宮內妊娠的概率越高。本研究結果顯示，內膜厚度對鑒別自然流產和異位妊娠無診斷價值(P>0.05，AUC為0.50，95%CI=0.41～0.59)，但異位妊娠孕婦內膜厚度小于宮內妊娠正常孕婦，差異具有統計學意義(P<0.001，AUC為0.86，95%CI=0.81～0.92)。這與國外的Yadav等[3]學者的研究結果一致，他們同樣認為異位妊娠組與宮內妊娠組內膜平均厚度差異有統計學意義(P<0.001，AUC為0.74，95%CI=0.65～0.85)，子宮內膜厚度小于9.8 mm被確定為異位妊娠的預測因子。國內的一些學者認為宮內妊娠組、 自然流產組、異位妊娠組三組間內膜厚度差異無統計學意義[9]，血β-hCG比值聯合內膜厚度預測異位妊娠準確性較高，通過內膜厚度聯合血清β-hCG比值建立ROC曲線預測異位妊娠顯示AUC為0.89，且當內膜厚度<8 mm聯合血清β-hCG比值1.6時，其陽性預測值為91%，陰性預測值為95%，診斷符合率達92.5%。這與本研究一致，通過內膜厚度聯合血清β-hCG比值建立ROC曲線顯示 AUC為0.94(95%CI=0.90～0.97)，結合內膜厚度較單項血清β-hCG比值提高了預測異位妊娠的準確性；當血清β-hCG比值1.4聯合內膜厚度<15 mm時，其陽性預測值為91.3%，陰性預測值為96.5%，診斷符合率為95.5%； 血清β-hCG比值聯合內膜厚度檢測的診斷符合率高于單項血清β-hCG比值檢測(95.5% VS 78.8%)，差異具有統計學意義。

綜上所述，血清β-hCG比值在PUL婦女中對于區分低風險(宮內妊娠和自然流產)和高風險(異位妊娠)類別妊娠中具有較好的價值，聯合陰道超聲測量子宮內膜厚度可提高預測的準確性，從而幫助臨床醫師早期診治異位妊娠。