產前糖皮質激素應用時機及與早產原因的關系

王慧 曹麗芳 張雪峰

早產是圍產期新生兒死亡最主要的病因之一。在妊娠24至34周之間，對有早產風險的婦女進行產前糖皮質激素治療是改善圍產期結局的最有效干預措施之一。在歐洲，胎齡24～34周的早產兒，其母親產前皮質類固醇的使用率高達90%～93%[1]，而在發展中國家使用率較低。據研究報道，產前糖皮質激素給藥距分娩的時間間隔會影響早產兒從治療中獲益的可能性，而產科醫生對產前糖皮質激素給藥時機的判斷與早產原因有關[2-3]。目前，中國有關早產兒產前糖皮質激素使用率，以及應用時機相關研究較少。本研究的目的是回顧性分析本院妊娠35周以下早產兒母親產前糖皮質激素的使用情況，及產前糖皮質激素應用時機與早產原因的關系。

資料與方法

1.研究對象：2016年1月至2020年6月本院分娩的胎齡35周以下的早產兒及其母親作為研究對象。納入標準包括(1)出生胎齡<35周；(2)排除外院轉診過來產前地塞米松用藥記錄不詳的患者。共有205名早產兒胎齡在35周以下。排除數據記錄不全的，最后共有202名納入研究。該研究通過北京大學國際醫院倫理委員會批準并豁免知情同意[倫理批號2021-043(BMR)]。

2.資料收集：從本院電子病歷系統中提取早產兒及其母親的病例資料。內容包括母親年齡、產次、妊娠合并癥或并發癥、早產原因、入院時胎齡、分娩時胎齡、分娩方式、分娩時間、地塞米松的給藥的時間及劑量。早產原因分為先兆早產臨產、胎膜早破、母親妊娠合并癥或并發癥、陰道異常出血、胎兒因素和宮頸機能不全。胎兒因素包括胎兒生長受限或胎盤功能不全、胎心監護異常、胎動異常、羊水過少等。母親妊娠合并癥包括妊娠高血壓、先兆子癇和子癇、HELLP綜合征、妊娠期肝內膽汁淤積、心功能不全等。陰道異常出血包括胎盤早剝、前置胎盤伴出血及其他異常出血。

本研究產前糖皮質激素給藥方案是地塞米松每次5 mg，肌肉注射，每12 h 1次，共4次[4]。挽救療程是指應用足量地塞米松后在接下來7 d內未分娩，孕周仍小于34周，且在7 d內仍有早產風險，可再次給予1個療程產前糖皮質激素[5]。根據第1劑地塞米松給藥與分娩之間的時間間隔分為最佳給藥時機組(給藥距分娩間隔48 h ～7 d)和次佳給藥時機組(給藥距分娩間隔<48 h或>7 d)。如果該母親接受了產前糖皮質激素的挽救療程，則根據挽救療程的應用時間對時機進行分類。

3.統計學處理：采用 SPSS 23.0 統計軟件對數據進行統計學分析。分類變量用率/構成比(%)表示，進行卡方檢驗。對于連續變量，使用Kolmogorov-Smirnov檢驗正態性，對于正態分布的變量，用均數±標準差表示，進行t檢驗。對于非正態分布的變量，用中位數(四分位間距)表示，進行Mann-Whitney U檢驗。采用多因素 Logistic 逐步回歸法分析產前糖皮質激素最佳給藥時機的影響因素。P<0.05為差異具有統計學意義。

結果

1.早產兒產前激素應用情況：在202名<35周的早產兒中，有181名(89.6%，181/202)早產兒母親至少接受了1劑產前地塞米松治療。在胎齡<32周的早產兒母親中，產前地塞米松使用率達97.0%；在34≤胎齡<35周早產兒母親中，產前地塞米松使用率最低(80.5%，62/77)。共有84名早產兒母親(46.4%，84/181)在最佳給藥時機接受產前地塞米松治療；32名(17.7%，32/181)早產兒母親產前地塞米松給藥至分娩間隔超過7 d后分娩，有資格接受挽救療程的早產兒母親有22名(68.8%，22/32)，但僅有6名(27.3%，6/22)接受了挽救療程。見表1。

表1 不同胎齡早產兒母親產前地塞米松應用情況

2.不同早產原因的早產兒母親產前地塞米松應用情況：本院產前糖皮質激素應用最常見的早產原因為胎膜早破(37.1%，75/202)，其次是先兆早產臨產(20.3%，41/202)和母親妊娠并發癥或合并癥(21.8%，44/202)，在母親妊娠并發癥或合并癥中最多見的為高血壓相關疾病(86.4%，38/44)。

產前未用地塞米松最常見的早產原因為陰道出血(21.7%，5/23)，其次為先兆早產臨產(19.5%，8/41)。早產原因為胎膜早破的孕婦在最優給藥時機應用產前糖皮質激素的比例最高(59.2%,42/71)，其次是母親妊娠并發癥或合并癥(48.8%，20/41)。早產原因為先兆早產臨產和胎兒因素的孕婦產前地塞米松給藥至分娩間隔在<48 h的比例更高(分別為66.7%和63.6%)，多為不完整療程。早產原因為宮頸機能不全的，產前地塞米松給藥至分娩時間間隔超過7 d的比例最高(57.1%，4/7)。見表2。

表2 不同早產原因的孕婦產前地塞米松應用情況[例(%)]

3.產前地塞米松最佳應用時機的影響因素：本研究比較了最佳給藥時機組和次佳給藥時機組母親及早產兒相關因素，發現兩組在早產兒出生胎齡、母親保胎、產次、高血壓疾病和妊娠期糖尿病差異均無統計學意義。但在是否雙胎妊娠及產前地塞米松給藥的早產原因構成比上，兩組間差異有統計學意義。見表3。

表3 最佳給藥時機組和次佳給藥時機組母親及早產兒相關因素分析及早產原因比較

多因素Logistic回歸分析顯示，早產原因為胎膜早破的孕婦接受產前地塞米松最佳時機的機會是非胎膜早破的2.22倍，而雙胎妊娠孕婦接受產前地塞米松最佳時機的機會僅為單胎妊娠孕婦的0.24倍。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析產前地塞米松最佳給藥時機的影響因素

討論

2013年回顧性研究顯示，國內胎齡<32周早產兒母親產前糖皮質激素使用率僅為 54.5%，胎齡<37周早產兒母親產前糖皮質激素使用率僅為37.5%[6]。本研究調查了本院胎齡35周以下早產兒產前糖皮質激素應用情況，發現89.6%的早產兒母親接受了產前糖皮質激素治療，胎齡<32周早產兒母親產前糖皮質激素使用率高達97.0%，達到了發達國家的水平。

產前糖皮質激素給藥時機會影響從治療中獲益的可能性，研究發現，產前糖皮質激素的益處在首次劑量后48 h～7 d最大[5]。但由于早產時間的難以預測，導致許多早產兒母親分娩前不能完成完整的糖皮質激素療程或者足療程后7 d內未分娩，錯過了最佳的給藥時機[7]。Ridout等[8]研究發現產前糖皮質激素給藥至分娩間隔超過7 d時缺乏益處。產前糖皮質激素給藥距分娩間隔超過7 d以上，與新生兒RDS的發生率增加及住院時間延長有關[9]。因此，提出了對于首次產前使用糖皮質激素治療的 7 d內未發生早產，應再次評估。在接下來的7 d內有極高的早產風險者，可再次重復應用1 個療程的糖皮質激素，即挽救療程[5]。最新的薈萃分析[10]顯示，使用單次挽救療程會對早產兒產生有益效果，而不會增加胎兒生長受限和腦癱的不良風險。在本研究，產前糖皮質激素最佳給藥時機的比例為46.4%，略高于Fr?ndberg等[9]報道的40.8%。本院產前糖皮質激素給藥至分娩間隔超過7 d的孕婦比例為17.7%，低于上述研究報道[9]的29%，但他們研究中挽救療程的使用為37.5%，高于本研究的27.3%。值得注意的是，使用挽救療程可以提高產前糖皮質激素最佳給藥時機。

產前糖皮質激素給藥的時機因早產原因而異。先前的研究報道，胎膜早破的早產兒母親更有可能在最佳給藥時機接受產前糖皮質激素應用[3,11]。在本研究中，胎膜早破的孕婦在最佳給藥時機應用產前糖皮質激素的比例高于其他早產原因，同時多因素Logistic回歸分析也顯示，胎膜早破是早產兒母親接受產前糖皮質激素最佳時機的有利因素。在本研究中，早產原因為母親妊娠并發癥或合并癥的孕婦產前地塞米松最佳給藥時機的使用率明顯高于早產原因為胎兒因素的，這與Adams等[12]的研究一致。本研究中，母親妊娠并發癥主要為妊娠高血壓相關疾病。有研究顯示，母親高血壓疾病與產前糖皮質激素給藥的最佳時機有關[11,13]。總之，早產原因為胎膜早破或母親妊娠并發高血壓疾病更可能獲得產前糖皮質激素最佳給藥時機，這表明，產科醫師更擅長預測胎膜早破和高血壓疾病母親的分娩時機，這很可能是由于存在針對兩類患者分娩的具體建議這一事實，比如胎膜早破可短期內誘發自發早產，而高血壓疾病因權衡母兒利益，為保護母體終止妊娠，引起醫源性早產[14-15]。Hannah等[3]的研究顯示，早產原因為先兆早產臨產和宮頸機能不全的孕婦產前糖皮質激素給藥時機更可能是次佳時機，這與本研究一致。本研究發現，宮頸機能不全和先兆早產臨產的孕婦產前糖皮質激素最佳給藥時機的比例僅為14.3%和27.3%；其中先兆早產臨產的早產兒母親產前地塞米松多為不完整療程，而宮頸機能不全的早產兒母親產前糖皮質激素給藥至分娩時間間隔更容易超過7 d。多因素Logistic回歸分析發現，雙胎妊娠是早產兒母親接受產前糖皮質激素最佳時機的不利因素，這與Rottenstreich等[16]的研究結果相似。分析原因可能是相對于單胎妊娠，雙胎妊娠早產分娩時間的預測更加困難，為了改善早產兒結局，產科醫生對于有早產風險的雙胎妊娠在積極采用保胎治療盡量延長孕周的基礎上，會同時給予產前糖皮質激素治療，導致給藥距分娩間隔>7 d，錯過最佳給藥時機。

本研究存在一定的局限性，本文研究結果與其他研究不一致的原因可能是與這些研究中包括的不同患者群體有關；另一個局限性是在單個機構中進行的研究可能會進一步限制結果對不同人群的推廣。最后，本研究僅包括妊娠35周之內的早產，因此，無法評估晚期早產兒的產前糖皮質激素的應用情況，晚期早產兒產前糖皮質激素的應用仍存在爭議。

綜上所述，本研究發現，本院產前糖皮質激素的使用率較高，但由于不同早產原因下分娩時間預測的復雜性，導致大多數產前糖皮質激素的給藥時機是次佳的；早產原因為胎膜早破和母親妊娠合并癥或并發癥的孕婦更可能在最佳給藥時機接受產前糖皮質激素治療。雙胎妊娠是產前糖皮質激素最佳給藥時機的不利因素，應提高準確預測早產時間的能力，優化這一群體產前糖皮質激素的應用時機。