湖北省輸入性皮膚利什曼病一例并文獻復習

王 萌 高利昆 童永清 江 珊

1潛江市中心醫院皮膚科，潛江，433100；2武漢大學人民醫院，武漢，430060

皮膚利什曼病(cutaneous leishmaniasis)是由利什曼原蟲感染所致的皮膚寄生蟲病，主要發生于中東、印度、地中海沿岸及我國新疆地區。利什曼病在全球98個國家和地區流行，我國的利什曼病以內臟利什曼病為主，皮膚利什曼病有散發的報道。由于移民、旅游、經濟交流及勞務輸出等原因，我國病例主要以國外疫區輸入為主。現報道一例輸入性皮膚利什曼病，經過口服氟康唑膠囊治療后痊愈。

1 臨床資料

患者，男，37歲。因“左小腿皮疹4周”于2021年1月13日來我院就診。患者自2019年12月至2020年9月于伊拉克工作，職業為工程師，在伊拉克期間主要從事室內工作，每日少量戶外運動，有蚊蟲叮咬史。患者訴2020年12月中旬起，無明顯誘因左小腿屈側出現數個紅疹，伴輕度瘙癢，于外院就診考慮“濕疹”，給予軟膏(具體不詳)外用，皮疹無明顯消退，逐漸增大伴局部皮膚破潰，有輕壓痛。患者既往體健，體格檢查：各系統檢查無異常。皮膚科情況：左小腿屈側見3個大小不等鮮紅色斑塊，中央見淺潰瘍面，上覆淡黃色分泌物，輕壓痛(圖1)。未觸及明顯淺表淋巴結腫大。

圖1 左小腿屈側見3個大小不等鮮紅色斑塊，中央見淺潰瘍面 圖2 真皮層顯著慢性炎癥及大量空泡狀組織細胞彌漫浸潤。大量的組織細胞內充滿球形直徑約2～4 μm的無鞭毛體(HE,×40) 圖3 Giemsa染色顯示組織細胞內充滿大量的無鞭毛體。無鞭毛體具有薄的細胞膜、細胞質呈淡藍色、球形核和桿狀動質體(Giemsa染色，×100)

實驗室檢查：血尿常規、肝腎功能未見明顯異常；肺部CT示：右肺小結節，考慮結核鈣化灶。

皮損組織病理示：鏡下見皮膚潰瘍形成，真皮層小血管旁及皮膚附屬器周圍多處散在小灶狀微膿腫形成，伴大量淋巴細胞、組織細胞浸潤，組織細胞內可見直徑2～4 μm嗜堿性圓形小體，無多核巨細胞及干酪樣壞死等典型肉芽腫改變，結合臨床傾向考慮利什曼原蟲病(圖2)。免疫組化結果示：CD30(散在少數+)；原位雜交EBER(-)；特殊染色結果顯示：PAS(-)；六胺銀(-)；抗酸(-)；Giemsa染色顯示組織細胞內充滿大量的無鞭毛體。無鞭毛體具有薄的細胞膜、細胞質呈淡藍色、球形核和桿狀動質體(圖3)。

分子生物學檢查：取患者皮損，用利什曼原蟲屬特異性引物擴增ITS1區域核酸片段進行Sanger法測序，結果顯示擴增ITS1序列片段約300 bp(圖4a)，Sanger法測序峰值清晰(圖4b)，在GeneBank數據庫中比對該序列為MHOM/IR/Bam3基因，片段序列與碩大利什曼原蟲(L major)相應序列(Genebank序列號：JX289847.1)同源性為98%(圖4c)。

4a:PCR擴增ITS1區域，GAPDH為人內參基因片段；4b:所擴增片段測序結果；4c:測序序列在GeneBank核酸數據庫中比對結果，比對顯示給序列與ITS1區域的轉錄間隔區1和5.8S核糖體RNA之間的MHOM/IR/Bam3基因98%同源，為利什曼原蟲

根據患者疫區居住史、臨床表現、組織病理學檢查及PCR結果，診斷為：皮膚利什曼病。

治療：因銻劑難以獲取，及患者考慮銻劑治療有較多的毒副作用，患者拒絕使用銻劑治療。經充分溝通后，患者選擇特比萘芬片 250 mg 日1次口服治療。6周后左腿部皮疹無明顯變化。停用特比萘芬片，改為口服氟康唑膠囊150 mg，2次/日，共8周。皮疹消退，局部遺留瘢痕。未發生明顯藥物不良反應，隨訪半年皮損無復發。

2 文獻回顧

以“皮膚利什曼病”、“皮膚黑熱病”為關鍵詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普期刊網中2000年至今文獻，排除非輸入性病例、重復病例和內臟利什曼病的患者，共19篇報道，患者31例(表1)。

表1 2000-至今 我國報道的皮膚利什曼病輸入性患者匯總

續表

一般特征：男30例， 女1例；年齡19～69歲。共有31例患者。所有患者均有國外旅居史。其中旅居地為西亞國家的有11例(伊拉克4例，伊朗2例、也門2例、沙特1例，阿富汗1例，敘利亞1例)，南亞國家的有7例(巴基斯坦7例)，中亞國家7例(烏茲別克斯坦7例)，東南亞國家1例(緬甸1例)，非洲國家4例(阿爾及利亞1例、尼日利亞1例、埃及1例、北非1例)，南美洲1例(蘇里南1例)。

實驗室檢查：在報道31例患者中，皮膚組織病理提示細胞內外見圓形或卵圓形嗜堿性小體(利-杜小體)者有19例。Giemsa染色見紫紅色或紅色顆粒者有12例。皮損組織通過Nicolle-Novy-MacNeal培養基培養后經PCR發現病原體者有3例，皮損組織直接PCR發現病原體者5例，其中明確為碩大利什曼原蟲者7例，杜氏利什曼原蟲1例。

治療與轉歸：有21例采用了銻劑治療，好轉及治愈18例(85.71%)；有5例采用抗真菌藥物口服治療，其中4例是伊曲康唑治療效果欠佳，后聯合銻劑治療后，1例給予特比萘芬口服聯合咪喹莫特乳膏外搽后治愈；1例給予阿奇霉素治療后好轉；2例中藥治療；1例氨苯砜加克拉霉素口服治療無效，調整為氨苯砜加腸蟲清口服治愈；1例氨苯砜加克拉霉素口服治愈；1例治療方案不詳。

3 討論

利氏曼病為利什曼原蟲感染引起的人畜共患疾病，利什曼原蟲為細胞內寄生蟲，一生需要2個宿主，即昆蟲白蛉和哺乳動物(如人、犬類及嚙齒動物)。它有兩種不同形態，即無鞭毛體和前鞭毛體。有超過20種利什曼原蟲與人類感染相關，不同種類的原蟲導致不同的臨床癥狀，可分為三種臨床類型：皮膚利什曼病、黏膜皮膚利什曼病及內臟利什曼病。皮膚利什曼病在全世界70多個國家流行，90%的病例發生在阿富汗、阿爾及利亞、巴西、巴基斯坦、秘魯、沙特阿拉伯和敘利亞。在我國，新疆克拉瑪依地區有流行報道，而其他地區僅有少量散發報道，且多是有疫區旅居史的輸入性病例。自2000年起，國內共有31例輸入性皮膚利什曼病的相關報道，其中大部分來自西亞、南亞及中亞等疫區。本例患者也曾在伊拉克工作過，是湖北地區首次發現并報道的輸入性皮膚利什曼病。

任何種類的利什曼原蟲感染均可引起皮膚利什曼病，大多數患者感染后并無癥狀，潛伏期(2周～3個月)后在白蛉叮咬處出現瘙癢性紅斑，隨后形成丘疹，2周～6個月內逐漸形成潰瘍，此為典型的局限性皮膚利什曼病。這種潰瘍通常在超過3～18個月后可以自愈，其自愈時間根據利什曼原蟲的種類不同而有差異，如碩大利什曼原蟲(L.major)大約需要2～6個月，墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)需要3～9個月，熱帶利什曼原蟲(L.tropica)需要6～15個月。但有超過10%的病例病情會逐漸進展，變成慢性，且癥狀更為嚴重[20]。

皮膚利什曼病的診斷主要根據流行病學、典型皮損及實驗室檢查。實驗室檢查包括組織培養、PCR 檢測及皮膚組織病理學檢查。典型的組織病理改變為感染性肉芽腫模式，真皮內見彌漫性混合細胞炎癥，包括淋巴細胞、組織細胞、漿細胞及多核巨細胞浸潤，組織細胞胞質豐富、淡染，多數細胞胞質中和間質內見到大量圓形或卵圓形嗜堿性小體(無鞭毛體)。Giemsa染色呈紫色顆粒狀。其它方法還有Nicolle-Novy-MacNeal(NNN)培養基培養和PCR分子生物學檢查。本例患者在皮膚病理提示可能考慮皮膚利什曼病后，采用PCR的方法最終明確病原體為碩大利什曼原蟲。本病在流行區診斷不難。但在非流行區，容易出現漏診或誤診。臨床上應與孢子絲菌病、麻風、皮膚結核、結節性梅毒疹、結節病等相鑒別[21]。

雖然皮膚利什曼病有自限性，但治療可以加速治愈，減少疤痕，并可防止寄生蟲進一步播散或復發。對于持續性(>6個月)、多發性或大的病灶，以及關節或面部的病灶通常需要積極治療。目前五價銻劑仍為一線療法。世衛組織建議使用五價銻藥物(即葡萄糖酸銻鈉或葡甲胺銻)治療皮膚利什曼病，每天20 mg/kg，連續20～28天[22]。銻劑治療的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、血細胞減少等，可治療所有類型的利什曼原蟲，總體治愈率大約為36%～96%。由于銻劑難以獲取、有嚴重的副作用，以及出現耐藥性，目前有許多銻劑標準治療的替代方案，包括兩性霉素B(1 mg/kg，隔日1次或每天1次)、羥乙磺酸噴他脒、米替福新、唑類抗真菌藥物、溫熱療法及冷凍治療。對于位于不影響美觀和功能的部位，且數目較少、面積較小的皮損，可考慮進行局部治療，如冷凍療法、溫熱療法、外搽藥物治療(15%巴龍霉素軟膏、12%甲基苯乙酰氯軟膏MBCL、咪喹莫特)和局部皮損注射銻劑治療[23]。唑類抗真菌藥其作用機制是抑制真菌細胞膜上的麥角固醇的生物合成，利什曼原蟲亦含有麥角固醇前體，故此類藥物對利什曼病也有良好的療效。有報道，口服氟康唑(200 mg/d，共42天)治療碩大利什曼原蟲引起的皮膚利什曼病有效率大約為79%。口服伊曲康唑(200 mg,2次/天，共21～28天)治療碩大利什曼原蟲引起的皮膚利什曼病有效率為59%，熱帶利什曼原蟲的有效率為70%。唑類抗真菌藥物還有不良反應小、口服給藥、患者依從性高、易獲取等優點，因此更易被患者接受。本例患者口服特比萘芬治療6周，效果欠佳，隨后改用氟康唑膠囊口服，8周后皮疹基本痊愈，期間未出現不良反應。其對氟康唑治療反應較好，也與患者感染的利什曼原蟲類型為碩大利什曼原蟲有關。

雖然皮膚利什曼病在我國很少見，但隨著“一帶一路”的建設，我們有更多的國人會去一些利什曼病流行的國家工作、學習或旅行，因此這種輸入性病例會逐漸增多，我們臨床醫生應加強對該病的認識。首先，我們應對進入疫區工作、求學或旅行的人群加強宣傳教育，重視個人的防護。其次，對于有國外疫區生活工作或有旅行史的人群，如出現紅色皮疹、結節或皮膚破潰等癥狀，應考慮皮膚利什曼病的診斷。一旦明確診斷，應進行規范化的治療。