精神專科醫院藥物超說明書用藥循證醫學分析

劉 恒 曾 琦 福建省福州神經精神病防治院藥劑科，福建省福州市 350008

超說明書用藥在臨床治療中實踐中普遍存在[1]，存在一定的醫療和法律風險。2021年8月新版《醫師法》首次將超說明書用藥寫入法條，為醫師基于循證醫學證據的超說明書用藥提供了法律保障。但許多精神科疾病的病因和病理機制不明，難以避免超說明書用藥，普遍存在超說明書用藥現象，但目前國內尚未出臺“精神科超說明書用藥”的規范[2-3]。為進一步規范超說明書用藥，本文對我院2021年1—6月門診與住院精神科患者超說明書用藥情況及相關循證醫學證據進行調查分析，為制定超說明書用藥規范提供參考數據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過醫院美康合理用藥監測系統V4.2，隨機抽取2021年1—6月精神科處方2 030份(門診處方1 804張，住院醫囑226份)，采集患者的年齡、性別、診斷、用藥信息等相關資料。本調查中采集的精神藥物主要包括：抗精神病藥、心境穩定劑、抗焦慮藥、抗抑郁藥以及鎮靜催眠藥。

1.2 方法 以國家最新版藥品說明書為依據，篩選出精神科藥品超說明書用藥的處方。通過檢索PubMed、萬方醫學、中國知網等數據庫，查閱所涉及超說明書用藥的歐洲、美國、日本藥品說明書用法，國內外權威的診療規范與臨床診療指南等，用Micromedex數據庫的Thomson分級系統查詢其收錄情況[4]，依據循證醫學證據評價我院超說明用藥的合理性。

2 結果

2.1 門急診處方與住院醫囑超說明書用藥情況 2 030份處方中有410份超說明書用藥，發生率為20.20%。其中1 804張門急診處方中，超說明書用藥處方357張，發生率為19.79%；226份住院醫囑超說明書用藥53份，發生率為23.45%，門急診超說明書用藥發生率略低于住院。

2.2 超說明書用藥原因類型和代表藥物 1 804張門急診處方和226份住院醫囑中，分別有402條和65條超說明書用藥信息，涉及不同用藥原因類型、不同用藥人群、不同藥品類型。按超說明書用藥原因類型排序，從高到低分別為超適應證、超年齡和人群、超劑量、超給藥頻率；按藥品類別排序，從高到低分別為：抗抑郁藥、抗精神病藥、心境穩定劑、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥，詳見表1。

表1 超說明書用藥類型和代表藥物[n(%)]

2.3 超說明書用藥循證醫學證據 部分藥物的超適應證和超年齡人群用藥獲得循證醫學證據的支持，超頻次用藥和超劑量用藥缺乏有力循證醫學證據的支持。詳見表2。

表2 超說明書用藥循證醫學證據

3 討論

目前，精神藥品的超說明書用藥非常普遍[1]，涉及不同種類藥物、不同年齡和人群、不同疾病診斷。調查結果顯示，我院精神藥品超說明書用藥總發生率為20.20%，部分精神藥品的超適應證用藥和超年齡人群用藥得到循證醫學證據的支持，超頻次用藥和超劑量用藥缺乏有力循證醫學證據的支持。

大多數精神科疾病病因和病理機制未明，我院作為省精神衛生中心，接診患者病情往往較為復雜，難治性精神疾病為獲得較好的療效，通常會涉及超說明書用藥。主要原因分析如下 ：(1)我國批準的精神藥品適應證范圍窄，明顯少于國外，我院超適應證用藥占超說明書用藥的比例最高(77.09%)，通過檢索查詢相關藥品國內外說明書、診療規范、指南和文獻，提示超適應證用藥有較好的循證醫學依據。例如在重性抑郁障礙治療中，阿立哌唑、喹硫平作為超適應證用藥，廣泛用于抗抑郁藥的增效治療。美國FDA已批準的用法：阿立哌唑的起始劑量2～5mg/d，推薦劑量2～15mg/d；喹硫平第1天晚上劑量為50mg/d，第3天晚上劑量增加為150mg/d，推薦劑量范圍150～300mg/d，最大劑量為300mg/d。《中國抑郁障礙防治指南》推薦的用法：阿立哌唑的起始劑量為2.5～5mg/d，最高劑量不超過30mg/d；喹硫平的推薦劑量為25～400mg/d[5]。(2)利用藥品不良反應處理臨床癥狀。例如，曲唑酮嗜睡不良反應十分常見，達23.9%～46%[6]，臨床最常見超適應證治療失眠，使用低劑量改善失眠患者的睡眠質量、延長睡眠時間，且無成癮性。《中國失眠障礙診斷和治療指南》指出，低劑量曲唑酮可有效阻斷5-HT2A、α1和H1受體，通過擬5-HT能作用增加γ-GABA能作用，發揮鎮靜催眠作用，推薦睡前口服25～150mg。此外，指南中還推薦了米氮平3.75～15mg/d、氟伏沙明晚上50～100mg 口服。(3)超年齡和人群用藥：在特殊群體中，特別要關注的是兒童青少年和老年人。我院超年齡和人群用藥占比為11.99%，主要分布在青少年精神分裂癥和抑郁癥治療用藥。在我國，兒童青少年人群缺乏足夠的藥物臨床數據，青少年精神疾病缺乏有效的治療藥物[7]。目前，在抗精神病藥方面，僅利培酮剛被批準用于13～17歲青少年精神分裂癥患者，而美國FDA還批準了阿立哌唑、奧氮平、喹硫平用于治療13～17歲青少年精神分裂癥。在抗抑郁藥方面，僅氟西汀剛被批準用于8歲以上的兒童和青少年中重度抑郁發作，而在國內外舍曲林、艾司西酞普蘭用于治療兒童青少年抑郁障礙的療效和安全性證據也較為確切[8]。

老年人是超劑量用藥的主要群體。由于老年人肝微粒體酶活性降低，受肝藥酶滅活的藥物半衰期顯著延長，導致血藥濃度升高，因此服用的藥物劑量減少[9]。但是，當老年人個體差異超過年齡差異時，并非所有的老年人肝微粒體酶都減少，不一定需要調整治療劑量。在這次調查中，我院超劑量用藥比較突出的是右佐匹克隆和艾司西酞普蘭，國內說明書右佐匹克隆老年患者用藥劑量不應超過2mg，艾司西酞普蘭65歲以上老年患者劑量不應超過10mg。在臨床實際，右佐匹克隆和艾司西酞普蘭的用藥劑量常與成人一致，分別為3mg和20mg，但在循證醫學證據中未得到有力的支持。

同時，我們也應警惕超說明書用藥可能帶來的風險。例如：潛在的不適當用藥可能增加老年人發生藥品不良反應的風險，增加再住院率和病死率 ；抗抑郁藥與未滿18歲兒童和青少年的自殺行為和敵對行為可能有關[10-11]。

綜上所述，精神科超說明書用藥情況難以避免，部分超說明書用藥取得循證醫學證據支持，但仍存在著較大的用藥風險。目前我國超說明書用藥缺乏統一規范的管理，建議從醫師、藥師、醫療機構幾方共同努力，規范超說明書用藥行為：(1)臨床醫師應在有明確的循證醫學的指導下，注重患者的知情同意權，合理使用超說明書用法，減少醫師執業風險；(2)藥師加強處方審核和藥學監護，對超說明書用藥進行合理性評價和安全有效的監督，；(3)醫療機構定期召開藥事管理與藥物治療學委員會會議，實行超說明書用藥的備案管理，完善超說明書用藥管理制度。同時希望，藥監部門引導藥品生產企業及時更新藥品說明書，國家盡快出臺相應的超說明書用藥規范。