生物可降解聚碳酸酯的合成及其在藥物傳遞中的應用

韓麗萍，李昊，劉向振，王廣珠

（山東藥品食品職業學院，山東 威海 264210）

0 引言

生物醫用高分子材料是一門綜合學科，主要是為了增進、恢復生理系統組織或器官的功能，常用于替換器官或者是生物體組織。根據來源，生物醫用高分子材料細化分為兩大類，分別是天然高分子材料、人工合成高分子材料，天然高分子材料具有良好的生物相容性和生物功能，而人工合成高分子材料具有一定的靈活性和可控性；從臨床醫學的角度看，可以細化分為三類：藥劑、耗材和人工器官或者人工組織，其中應用最為廣泛的聚合物主要有多肽、聚已內酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚乳酸和聚乙二醇等[1]。其中，聚碳酸酯是一種高分子化合物，根據R基團種類分為：芳香族聚碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯，常見的合成方法有：二元醇與光氣的縮聚法、環狀單體的開環聚合法、酯交換法，芳香族聚碳酸酯在工程塑料領域有著廣泛的應用，脂肪族聚碳酸酯聚在體內外植入材料和藥物控制釋放材料中有著廣泛的應用[2]。

1 生物可降解聚碳酸酯的生物醫學應用

1.1 外科手術縫合線

在醫學臨床中，常見的手術縫合線細化分為兩類，分別是不可降解縫合線和降解縫合線。目前，在手術中主要以使用降解縫合線為主，降解縫合線又可以細化分為兩種，非酶降解和酶降解，常見的酶降解縫合線有：甲殼質纖維、膠原和羊腸線，本文研究的生物可降解聚碳酸酯則是非酶降解縫合線[3]。

1.2 骨固定材料

金屬合金的剛性范圍為100～200Gpa，人骨的剛性為1～30Gpa，可見兩者之間的剛性差異較大，若將兩者固定在一起會產生應力遮擋，不僅會影響到骨質的愈合效果和時間，還會影響到固定位置的骨皮質吸收弱化。金屬合金內固定物以輔助的形式埋入人體組織內，長期在身體內容易產生電解腐蝕，最終引發固定位置組織的炎癥反應。金屬合金固定物將骨頭緊密包圍，長期存在會影響到骨頭的營養吸收，導致骨質出現纖維性小囊，影響到固定物的固定效果，而固定物與骨頭接觸點位置在長期機械運動的情況下，還會降低內固定物的功能[4]。

1.3 藥物釋放

生物可降解高分子材料是指在一定的條件下能被微生物分解為小分子的高分子材料，根據其來源不同可以分為天然高分子材料和合成高分子材料。生物可降解高分子材料因其良好的生物相容性和可降解性，被廣泛應用于藥物控制釋放系統、組織工程和醫療器械等生物醫學領域，其中，藥物控制釋放系統受到國內外研究者越來越多的關注，成為生物醫學的重要研究課題。而作為最重要的生物可降解高分子材料之一的脂肪族聚碳酸酯，因其易于改性可以滿足藥物控制釋放體系在不同環境下的需求。

2 生物可降解聚碳酸酯的合成

2.1 縮合聚合

在脂肪族聚碳酸酯合成中，最為經典的合成方法是將光氣和二元酚進行縮聚，常見的縮聚方法有兩種，分別是界面縮聚和溶液縮聚，具體如圖1所示。首先將脂肪族多元醇與光氣進行有效的結合，通過反應生成二氯化甲酸酯，接著將二氯化甲酸酯與二元醇進行二次反應，從而產生擴鏈的目的，最終得到脂肪族聚碳酸酷。雖然此聚合方法可以有效獲得高分子量的芳香族聚碳酸酯的聚合物，但是卻不能獲得高分子量的脂肪族聚碳酸酯，因為在較低溫度下，脂肪族聚碳酸酯二羥基化合物與光氣進行聚合，可以生成較多的氯代甲酸酯，且聚合時間多[5]。但是脂肪族羥基卻不能與氯代甲酸酯有效進行反應，且反應效率比較慢。卻可以通過提高溫度的方式實現兩者之間快速的反應，但是隨著溫度的變化，卻有不同的聚合效果，尤其是聚合度很低，在這種情況下難以生成高質量的聚碳酸酯。因此，光氣和二元酚進行縮聚的要求太高，且污染大，很少使用。

圖1 光氣和二元酚進行縮聚

由于光氣是劇毒物質，所以并不是最好的合成方法，除了氣和二元酚進行縮聚外，還有二烷基碳酸酯與二元醇進行酯交換反應生成生物可降級聚碳酸酯，因為脂肪族碳酸酯與光氣具有相同的作用，可以有效替代光氣。這里的二烷基碳酸酯是指碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，聚合詳見圖2。兩者之間進行酯交換反應時，基本上都是在高溫條件下，溫度范圍在120-150℃，同時在堿性催化劑的作用下才能生成酯交換反應的目的。而二烷基碳酸酯的物理性質比較特殊，對溫度要求較高，尤其是在高溫下，很容易發生物理反應，易揮發，因此在進行酯交換反應時，就會出現二烷基碳酸酯含量在不斷減少，而二羥基化合物相對而言則出現過量問題，含量無法控制的情況下，很難形成高分子量聚碳酸酯。

圖2 二烷基碳酸酯與二元醇縮聚

在二烷基碳酸酯與二元醇進行縮聚時，可使用酶作為一種有效的催化劑。有學者將novozym-435作為催化劑，溫度控制在75℃左右，研究結果表明可以形成高分子量的脂肪族聚碳酸酯。除了這種方法外，還可以將金屬作為有機催化劑，同樣可以使用二元醇與二烷基碳酸酯，形成高分子質量的聚碳酸酯，且需求在二氧化碳和高壓的情況下制備。在雙酚A碳酸酯合成中，主要使用縮聚反應方法為主，但是在生物可降解聚碳酸酯合成中，縮聚反應卻不常用，主要原因有二，其一是會生產副產物，其二無法獲得高分子量的聚合物。

2.2 環狀碳酸酯單體的開環聚合反應

在環狀碳酸酯單體的開環聚合反應中，根據環的大小，可以分為不同元環碳酸酯，常見的環有五、六、七元環，很少情況下也有大環的存在。在五元環碳酸酯開環聚合時，很難有效避免脫二氧化碳的現象發生，所以基本上不會使用五元環碳酸酯開環聚合，且主要以大環或者是六元環為主的環狀單體。相比更大的環狀單體和七元環單體而言，不僅制作過程復雜，且收率低于15%，因此實用性較小，很少使用[6]。

這里的開環聚合反應主要分為兩種，分別是：酶催化法和傳統化學法，兩種方法對制備過程和條件有著較大的差異，尤其是傳統化學法，必須要在無水無氧并使用高純的單體才能進行開環聚合反應，同時在使用催化劑的情況下，會產生一定的毒性，而毒性卻不能從聚合物中完全消除掉。而酶催化法是一種新型合成方法，發展時間較短，但是具有生物安全性特征，可以在聚合物中完全剔除掉，確保聚合物的安全性。另外，在開環聚合反應中使用酶催化法（如圖3所示），具有無副產物、提高底物轉化率、具有高度專一性等優勢，同時避免使用大量的溶劑，具有高效的光學異構選擇性和立體結構選擇性。

圖3 酶催化環狀碳酸酯開環聚合

2.3 二氧化碳加聚法

高分子量聚碳酸酯合成中，最為重要的方法是二氧化碳與環氧化物的加成反應，通過利用大氣中的二氧化碳制備高分子材料，尤其是在當下空氣中二氧化碳超標情況下，利用二氧化碳制備高分子材料意義重大，具體反應式如圖4所示。

圖4 環氧化物與二氧化碳加成制備聚碳酸酯

環氧化物與二氧化碳加成制備的聚合物是脂肪族聚碳酸酯，該聚合物具有相對的生物降解和力學性能，從性能來看應用前景廣闊。對降解聚合物制備而言，開辟了一條新道路。在制備過程中，必須要使用陰離子配位催化劑，這樣才能確保合成高分子量的聚碳酸酯。常見的環氧化物有兩種，分別是環氧丙烷和環氧乙烷。在反應過程中，由于不會發生碳的還原，且對二氧化碳的利用率較高，且損耗不大，故合成反應良好。

3 生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的應用

生物可降解聚碳酸酯能夠作為聚合物成為藥物的載體或介質，通過載體與介質的添加制成一定的劑型，在一定程度上對藥物的釋放速率進行控制，令藥物依據提前設計的劑量在較長的時間內實現緩慢釋放，提升治療的有效性。這種藥物釋放體系是一類新型的給藥途徑，其優勢在于能夠令藥物釋放的過程中確保藥物有效濃度保持在一定水平，在降低系統毒性的同時提高療效。在此之后，生物可降解聚碳酸酯在控制藥物釋放結束后能夠自動降解，不滯留體內。目前，生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的應用方式主要包括以下兩類。

3.1 物理包埋方式

生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中，物理包埋方式是常用負載藥物的主要方式之一，主要是通過疏水性相互作用和氫鍵作用的方式，將藥物物理包埋進膠束親水鏈段形成的外殼內，實現對藥物和疏水內核的有效保護，并進一步提高生物利用度、延長藥物循環時間，提高疏水藥物的水溶性。但同時也存在一定的局限性，由于是物理包埋方式，存在載藥量低、藥物與載體的復合物穩定性較差。

3.2 化學鍵合方式

將聚合物與藥物咦共價鍵的方式，將兩者有效結合，可以有效提高生物利用度、載藥量、聚合物與藥材結合的穩定等優勢，相比物理包埋方式，化學鍵合方式應用范圍更加廣闊。同時為在聚碳酸酯側鏈上引入對應的功能性基團，比如雙鍵、羥基、氨基、羧基等，能夠為抗體、藥物的活性提供良好的效果。

生物可降解聚碳酸酯在藥物遞送中能夠使用的最重要原因在于其具有良好的生物相容性，在藥物傳遞的實際應用中，化學鍵合方式相較于物理鍵合方式的應用范圍較小，但應用深度卻更為突出。舉例而言，目前可降解聚碳酸酯一直作為納米載體在藥物遞送系統中占據著比較重要的地位，這些優勢主要包括但并不僅僅限于增強藥物水溶性、延長藥物的循環時間、通過EPR效應實現被動腫瘤靶向以降低副作用與提高藥物耐受性的等等。以“喜樹堿（CPT）”為例，喜樹堿是一類從喜樹中分離的、具有良好效果的廣譜抗癌劑，它能夠通過抑制DNA拓撲異構酶誘導腫瘤細胞凋亡，但是，由于喜樹堿作為治療劑的應用水溶性差，在血液中容易被快速清除或因其余未知效果而難以發揮功效。針對這種情況，生物可降解聚碳酸酯可以通過換裝碳酸酯的開環聚合（ROP）的合成改變溶解性，與喜樹堿形成結合，響應性的二硫鍵斷裂后會產生硫醇中間體，之后隨著分子內環化以及相鄰碳酸酯橋的裂解理工喜樹堿分子從膠束中釋放出來，形成良好的藥物釋放量。這種藥物釋放效果的形成主要依賴一類前藥，如含二硫化物的聚碳酸酯-CPT前藥mPEGb-PPTMC-g-CPT自組裝性膠束，這種聚合物前藥物膠束能夠令二硫鍵裂解釋放出CPT，從而對Hela細胞的增殖產生抑制，同時對具有治療活性的CPT分子形成良好的遞送效果。這是生物可降解聚碳酸酯在藥物傳遞中的典型應用案例，雖然目前生物可降解聚碳酸酯在藥物傳遞中的應用面仍然較為狹窄，但隨著科技的不斷進步與醫學從業者的不斷努力，其應用前景將會越來越光明。

4 結論

總之，在生物醫用高分子材料中，生物可降解聚碳酸酯具有良好的優勢和應用前景，但是在合成中需要對合成方法進行深入的研究和改善，這樣才能進一步提升生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的作用價值。本文提到的二氧化碳加聚法是目前最有效、效果最好合成方法，同時還能解決空氣質量的問題，因此，值得深入研究、改善和推廣。