支氣管擴張癥并亞洲諾卡菌感染1例及文獻回顧

段玲玲 鄒石海 汪得喜 張敏

暨南大學附屬廣州市紅十字會醫院呼吸內科，廣州 510000

病例資料

男，67 歲，因“反復咳嗽、咳痰超過10 年，加重伴氣促1 周”于2021 年5 月18 日入院。10 多年前患者感冒或天氣變化后出現咳嗽、咳痰，無咯血，無明顯氣短、呼吸困難，無低熱、盜汗、消瘦，多次至暨南大學附屬廣州市紅十字會醫院就診，診斷為“支氣管擴張癥、肺部感染”，經過抗感染等治療后癥狀好轉出院。入院前1 周，患者出現咳嗽、咳痰加重，痰黃黏稠，伴呼吸急促，快步行走或爬樓梯時明顯，休息后可緩解，無胸痛、咯血、發熱、寒戰，無端坐式呼吸、夜間陣發性呼吸困難，無盜汗、體質量減輕等不適。既往病史：無特殊。體格檢查：體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）96 次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）136/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙下肺聽診可聞及粗濕啰音，左側明顯，余查體未見異常。入院診斷：支氣管擴張癥、肺部感染。2021年5月18日行入院輔助檢查：白細胞計數9.09×109/L，中性粒細胞計數5.95×109/L，中性粒細胞比率0.655，降鈣素原（PCT）0.05 μg/L，C 反應蛋白（CRP）55.7 mg/L，白細胞介素（IL）-6 11.69 μg/L，血清淀粉樣蛋白A（SAA）154 mg/L。胸部X 線（2021 年5 月18 日）：左肺野及右下肺野散在炎癥，有部分為慢性炎癥纖維灶，病灶內伴支擴可能，建議CT 進一步明確（圖1）。胸部CT（2021年5月20日）：（1）左肺各葉、右肺中下葉散在感染、伴支氣管擴張，左下肺蜂窩肺。（2）雙上肺慢性炎癥并纖維化，左側稍明顯。（3）縱隔散在淋巴結，考慮炎性反應。（4）雙側胸膜局部增厚（圖2）。入院后給予頭孢他啶2 g，靜脈滴注，1 次/12 h，抗感染治療。5 月20 日和25 日進行了電子支氣管鏡檢查，鏡下可見：右中、下葉支氣管可見少量黃色黏稠分泌物，黏膜輕度充血；左下葉支氣管大量黃色黏稠分泌物阻塞，黏膜輕度充血。取支氣管分泌物和支氣管肺泡灌洗液進行檢查。支氣管分泌物和灌洗液直接涂片結果顯示革蘭染色較多革蘭陽性桿菌（分枝狀菌絲），抗酸染色陰性，考慮諾卡菌可能。培養菌落的質譜分析提示為亞洲諾卡菌，未進行藥敏試驗。考慮患者肺諾卡菌病，根據相關文獻報道，停用頭孢他啶，改用復方磺胺甲噁唑（0.96 g，口服，3 次/d）、硫酸阿卡米星（400 mg，靜脈滴注，1 次/d）、頭孢曲松（4 g，靜脈滴注，1 次/d）三聯抗感染治療。治療1 周后白細胞計數5.24×109/L，中性粒細胞計數2.20×109/L，中性粒細胞比率0.419，PCT<0.02 μg/L，CRP 0.6 mg/L，IL-6<1.50 μg/L，SAA 1.00 mg/L，炎性指標較前均降低。胸部X 線（2021 年6 月1 日）：與5 月18 日胸部X 線對比，左肺野及右下肺野炎癥有所吸收（圖3）。患者咳嗽、咳痰癥狀較治療前好轉，炎性指標較前下降，胸部X 線提示炎癥較前吸收，予帶藥出院，繼續院外治療及隨訪。

圖1 入院胸部X 線檢查圖像，示左肺野（A)及右下肺野（B）散在炎癥

圖2 入院胸部CT 檢查圖像，示左肺各葉、右肺中下葉散在感染、伴支氣管擴張，左下肺蜂窩肺（A 為左肺上葉滲出、實變，B 為左肺中葉滲出、實變，C、D為右肺中下葉滲出，左肺中下葉滲出、實變，并多發支氣管囊柱狀擴張，呈蜂窩狀改變）

圖3 治療1 周后胸部X 線檢查圖像示左肺野（A）及右下肺野（B）炎癥有所吸收

討論

諾卡菌是一種需氧、革蘭陽性、部分抗酸的放線菌，且諾卡菌在環境中無處不在。關于諾卡菌有效種類的具體數量存在爭議，迄今已有超過100 種諾卡菌的報道，其中至少54 種被證實具有臨床意義，一般公認Brown-Elliott 分類方法［1］將諾卡菌分為9 群。我國諾卡菌流行病學調查數據有限，有學者進行了一項多中心回顧性研究發現，蓋爾森基興諾卡菌、鼻疽諾卡菌是最常見的菌屬，其次是豚鼠耳炎諾卡菌復合體、膿腫諾卡菌［2］。本病例肺部感染由亞洲諾卡菌引起，較為罕見，少有報道。亞洲諾卡菌在2004 年被Kageyama 等［3］首次報道，此后由亞洲諾卡菌引起的肺部、皮膚、中樞神經系統（central nervous system，CNS）、播散性感染間有報道。

通過呼吸道吸入孢子或菌絲是最常見的感染途徑，通常見于免疫缺陷的患者，如艾滋病、自身免疫性疾病、實體器官移植、惡性腫瘤等。近年來發現，免疫功能正常患者，如伴有慢性肺部疾病、慢性肝病和糖尿病等，也是肺諾卡菌病相對易患因素。此外，經外傷引起的原發性皮膚諾卡菌病也較常見。肺諾卡菌可經血液傳播引起肺外器官受累，最常見的部位為CNS、皮膚，還有其他罕見部位如心包、縱隔、角膜、關節等感染的報道。研究表明，與免疫功能正常宿主相比，免疫抑制諾卡菌病的患者病情更嚴重，更易播散，病死率明顯更高［4］。肺諾卡菌病臨床表現無特異性，主要為發熱、咳嗽、咳痰，也可有氣促、胸痛、咯血［5］。胸部CT表現多樣，一些學者的回顧性分析發現斑片、實變影更為常見，其次為結節、空洞、團塊影，也可合并胸腔積液或積膿、胸膜增厚［6-7］。因此，當出現實變、結節、空洞、腫塊等多種病變時應考慮肺部諾卡菌感染的可能性。免疫功能正常和免疫缺陷患者的胸部CT 表現是否存在差異，不同學者獲得的研究結果不同，可能因納入的樣本量較小，需要更多的臨床數據來減少誤差。

諾卡菌病的臨床表現和影像學檢查均不具有特異性，因此確診依賴于病原學檢查。諾卡菌是一種需氧革蘭陽性桿菌，在顯微鏡下為具有菌絲狀分支的絲狀細菌，抗酸染色為陰性或弱陽性，延長脫色時間變為陰性，弱抗酸染色陽性。其生長時間長短不一，在37 ℃需氧培養下大多于5～7 d 可見菌落，一般要求培養時間為2～4 周。由于該菌生長緩慢，培養時間不足、技術能力有限等原因，也可導致部分肺諾卡菌病患者漏診。傳統的生化試驗鑒定細菌的方法用于諾卡菌鑒定相對困難，目前基因測序和質譜技術已被用于對諾卡菌進行快速鑒定和分型［8］。因本病例送檢的標本涂片鏡檢考慮諾卡菌可能，遂將培養的菌落行質譜分析以鑒定和分型，從送檢到確診共耗時6 d。早期識別病因診斷是改善肺諾卡菌病患者預后的決定性因素。直接涂片鏡檢是快速的診斷方法，諾卡菌革蘭染色為纖細、分枝明顯的革蘭陽性桿菌，因此涂片鏡檢懷疑諾卡菌時，提示微生物檢驗人員應進一步做弱抗酸染色，并延長培養時間以提高檢出率，盡快行基因測序或質譜分析明確診斷，而臨床醫生在等待結果前即可予經驗性治療，以防病情惡化。

諾卡菌病的治療，《熱病》指南推薦首選甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX），可聯合亞胺培南，播散性諾卡菌病還建議加用阿米卡星。諾卡菌對磺胺類藥物耐藥率報道相差較大，有學者認為可能與對磺胺類藥物最低抑菌濃度（MIC）的解釋以及缺乏對諾卡菌的質量控制有關［9］，盡管有諾卡菌對磺胺類藥物耐藥的報道，但TMP-SMX治療諾卡菌病失敗的病例報道較少。TMP-SMX 可以很好地滲透到CNS，故也是CNS 諾卡菌病的標準治療藥物。文獻報道，與未接受該藥物的患者相比，使用TMP-SMX患者的病死率和復發率降低。TMP-SMX 治療的持續時間似乎也影響疾病的轉歸，因為接受治療6個月以上的患者病死率和復發率較低。文獻中建議對非CNS疾病患者進行治療至少6個月，對CNS 受累患者進行治療至少12 個月以防止復發［10］。諾卡菌對抗菌藥物敏感性因種類不同而異，藥敏試驗結果對指導臨床用藥具有重要的意義，但不同研究者得出的藥敏試驗結果略有不同，總體來說TMP-SMX、阿米卡星、亞胺培南、頭孢曲松、頭孢哌酮、莫西沙星和利奈唑胺對大多數諾卡菌屬顯示出良好的體外抗菌活性，這些藥物通常在等待藥敏試驗結果前可予經驗性聯合使用［11-12］。TMP-SMX 聯合亞胺培南或第三代頭孢菌素，或米諾環素聯合或不聯合阿米卡星是治療肺、播散性或腦諾卡菌病或接受免疫抑制劑患者的主要方案［13］。在小鼠模型中，阿米卡星和亞胺培南聯合治療腦和肺諾卡菌病比單獨使用TMP-SMX更有效。利奈唑胺是第1 種被證明對所有諾卡菌都具有活性的抗菌藥物［14］，且對肝臟和腎臟損害較弱，當對磺胺類藥物禁忌、治療失敗、對其他藥物不敏感或者肝腎功能差的患者可考慮使用。有文獻報道，亞洲諾卡菌對常用一線藥物如阿米卡星、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、頭孢曲松、環丙沙星、紅霉素、亞胺培南、利奈唑胺、米諾環素和TMP-SMX 均敏感［15］。國內外學者均報道過肺亞洲諾卡菌感染使用TMP-SMX、米諾環素、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松治療成功的病例［16-17］。本例患者免疫功能正常，但肺部病變重，且未開展此菌的藥敏試驗，根據文獻報道予以經驗性3 種藥物聯合治療，1 周后患者病情改善，提示本例亞洲諾卡菌對上述藥物敏感。

綜上所述，肺諾卡菌病的臨床表現不典型，對于有易患因素的患者，臨床醫師應提高警惕，積極進行相關病原學檢查，必要時行侵入性檢查以獲取有效病原學診斷，在等待藥敏結果同時根據相關指南和文獻及時予以經驗性治療是改善患者預后的決定性因素。