房水ES、VEGF和PDGF水平與2型糖尿病合并白內障術后黃斑水腫的臨床研究

江 立

上海市虹口區江灣醫院眼科，上海 200434

白內障是2型糖尿病的常見并發癥，與無糖尿病患者比較，2型糖尿病患者出現白內障的時間更早，病情發展更快，嚴重影響患者的生活質量[1]。臨床上常常以手術治療為主，但術后患者好發黃斑水腫等并發癥，嚴重時會造成視力損傷，甚至有致盲的可能性[2]。因此，早期對黃斑水腫進行診斷，早期干預治療是提高視力的關鍵。熒光素眼底血管造影是診斷黃斑水腫的經典方法，但由于該方法屬于有創操作，對于合并心腎功能疾病的患者無法進行檢查，且有過敏的可能性，使其在臨床上的使用存在一定的局限性[3-4]。通過無創檢查方法協助診斷和評估白內障術后黃斑水腫，已經成為眼科醫生關注的焦點之一。房水中內皮抑制素(ES)、血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)被證實與術后黃斑水腫具有一定的關聯[5-7]，本研究擬探討房水ES、VEGF和PDGF水平檢測是否對黃斑水腫的診斷有幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月在本院診斷為2型糖尿病合并白內障的136例患者(136眼)作為研究對象，均行白內障超聲乳化聯合人工晶體植入術治療。根據術后是否發生黃斑水腫分為黃斑水腫組(31例)和無黃斑水腫組(105例)。根據黃斑水腫的嚴重程度又分為輕度(12例)、中度(10例)和重度(9例)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審核通過。納入標準：均符合2型糖尿病合并白內障診斷標準，并且均有手術指征；手術均順利，無影響視力的嚴重并發癥；血糖水平控制平穩，術前未發現糖尿病視網膜病變。排除標準：術前已經有糖尿病性黃斑水腫；既往有相關手術史；合并青光眼和視神經性病變；合并凝血和其他感染性病變；智力下降或精神性疾病。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 手術均由同一名有豐富經驗的醫生完成，術前30 min患眼滴鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉，然后消毒鋪巾。在顳側的角膜做一透明角膜輔助切口，在顳上方或鼻上方做一輔助切口，用黏彈劑有利于環形撕囊和水分離，再將晶狀體核進行超聲乳化，將皮質予以清除，后囊予以拋光，將人工晶狀體放置在囊袋中，并用平衡液沖洗前囊，水封閉切口。

1.2.2 黃斑水腫嚴重程度分類 根據文獻[8]的標準進行嚴重程度分類：輕度黃斑水腫表現為后極部視網膜有一定程度增厚和硬性滲出，離黃斑中心區域較遠；中度黃斑水腫表現為后極部視網膜有一定程度增厚和硬性滲出，與黃斑中心區域接近但未累及；重度黃斑水腫表現為視網膜增厚及硬性滲出，累及黃斑中心。

1.2.3 房水抽取和檢測 術中采用1 mL注射器在瞳孔中央區抽取房水0.1～0.2 mL，術后4周患者表面局部麻醉后，清潔結膜囊后，用1 mL注射器穿刺抽取前房房水約0.1 mL。抽取的房水采用1 500 r/min離心10 min后，置于-80 ℃冰箱待測。糖化血紅蛋白采用乳膠凝集反應檢測，房水ES、VEGF和PDGF水平采用酶聯免疫吸附試驗檢測，所有試劑盒均購于R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.3 觀察指標 觀察2型糖尿病合并白內障術后4周發生黃斑水腫的單因素和多因素指標，觀察白內障術前和術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平的變化情況，以及術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平與黃斑水腫嚴重程度及指標之間的相關性。

2 結 果

2.1 兩組患者白內障術后發生黃斑水腫的單因素比較 兩組患者糖化血紅蛋白水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、合并高血壓、合并高血脂、白內障病程、術眼側別和空腹血糖水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者白內障術后發生黃斑水腫的單因素比較(n/n或

組別n年齡(歲)體質量指數(kg/m2)糖尿病病程(年)白內障病程(年)糖化血紅蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)黃斑水腫組3154.87±5.3822.43±2.178.20±2.645.21±2.117.22±1.258.17±2.73無黃斑水腫組10553.73±4.8722.78±1.836.29±2.285.37±1.936.47±1.227.82±2.32χ2/t1.1180.8963.9430.3973.0010.708P0.2670.372<0.0010.6920.0030.480

2.2 兩組患者白內障術前、術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平比較 兩組患者術前房水ES、VEGF和PDGF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后4周，黃斑水腫組患者房水ES水平與術前和無黃斑水腫組比較均明顯降低，而房水VEGF和PDGF水平與術前和無黃斑水腫組比較均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者白內障術前、術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平比較

2.3 2型糖尿病合并白內障術后多因素分析 將上述單因素，以及術前、術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平進行單因素線性分析后，篩選出差異有統計學意義的指標作為因變量，以術后發生黃斑水腫作為自變量，然后構建多因素Logistic回歸模型結果顯示，糖尿病病程與白內障術后發生黃斑水腫無明顯關系(P>0.05)；而糖化血紅蛋白，術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平是白內障術后發生黃斑水腫的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病合并白內障術后多因素分析

2.4 輕、中、重度黃斑水腫患者房水ES、VEGF和PDGF水平比較 2型糖尿病合并白內障術后4周房水ES水平隨黃斑水腫嚴重程度升高而降低，而房水VEGF和PDGF水平隨黃斑水腫嚴重程度升高而升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 輕、中、重度黃斑水腫患者房水ES、VEGF和PDGF水平比較

2.5 房水ES、VEGF和PDGF水平預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫的診斷效能 白內障術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫有較高的診斷效能，3項指標聯合檢測的靈敏度為80.6%，特異度為93.3%，受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.923，均明顯高于ES(Z=3.694，P<0.05)、VEGF(Z=2.203，P<0.05)和PDGF(Z=2.807，P<0.05)單項檢測，而3項指標之間的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5、圖1。

圖1 房水ES、VEGF和PDGF聯合檢測預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫的ROC曲線

表5 房水ES、VEGF和PDGF水平預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫的診斷效能

2.6 2型糖尿病白內障術后房水ES、VEGF和PDGF相關性分析 2型糖尿病白內障術后4周房水ES水平與VEGF和PDGF水平均呈負相關r=-0.642、-0.573，P<0.05)，而房水VEGF水平與PDGF水平呈正相關(r=0.724，P<0.05)。

3 討 論

我國糖尿病發病率呈逐年增高趨勢，以2型糖尿病患者為主，其主要表現為全身代謝性疾病，往往存在多種并發癥。有研究顯示，糖尿病患者發生白內障的風險是無糖尿病患者的2～4倍，動物實驗證實高血糖能夠導致白內障發生[2]。糖尿病患者由于機體胰島素缺乏，導致機體血糖濃縮其水平升高，促進眼內房水滲透壓升高，晶狀體纖維出現腫脹、斷裂和崩解，最終導致晶狀體出現完全渾濁[9]。目前白內障尚無有效的治療藥物，手術是治療白內障最有效的手段。在對糖尿病合并白內障患者的研究中發現，手術后患者會出現比較嚴重的炎性反應，促進視網膜病變發生，術后黃斑水腫是主要并發癥之一，其發生率達20%～50%[10]。黃斑水腫引起2型糖尿病合并白內障患者術后視力迅速下降，嚴重影響患者視力水平和生活質量，炎癥因子水平升高導致血-房水屏障、血-視網膜屏障發生破壞，導致術后黃斑水腫發生[11]。臨床上黃斑水腫是術后最難評估的并發癥，并且發病也比較隱蔽，往往缺乏有效的檢測手段。熒光造影是一種有創檢查方法，部分患者會出現過敏等反應，故并不適合所有患者，因此，尋找簡單、易行和無創的檢測方法非常必要。本研究對發生黃斑水腫的指標進行單因素分析發現，白內障術后發生黃斑水腫與糖尿病病程和糖化血紅蛋白水平有關，而與性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、合并高血壓、合并高血脂、白內障病程、術眼側別和空腹血糖水平無明顯相關性。本研究還發現，術后4周黃斑水腫組患者房水ES水平與術前和無黃斑水腫組比較均明顯降低，而VEGF和PDGF水平與術前和無黃斑水腫組比較均明顯升高，說明房水ES、VEGF和PDGF水平與2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫有重要聯系。為了進一步分析影響2型糖尿病合并白內障術后的影響因素，進行多因素Logistic回歸分析發現，糖化血紅蛋白，術后4周房水ES、VEGF和PDGF水平是白內障術后發生黃斑水腫的影響因素。

本研究發現，房水ES水平隨白內障術后黃斑水腫嚴重程度升高而降低，說明房水ES水平降低，術后黃斑水腫就越嚴重。而VEGF水平隨黃斑水腫嚴重程度升高而升高，說明VEGF水平是判斷術后黃斑嚴重程度的指標。本研究發現，房水ES截斷值為124.23 ng/L時，在預測白內障術后發生黃斑水腫的靈敏度為93.5%，特異度為57.1%，AUC為0.756，說明房水ES水平預測白內障術后發生黃斑水腫有一定的診斷效能。而房水VEGF截斷值為189.16 ng/L時，在預測白內障術后發生黃斑水腫的靈敏度為87.1%，特異度為71.4%，AUC為0.857，說明房水VEGF水平預測白內障術后發生黃斑水腫有較高的診斷效能。現已知房水ES是膠原蛋白質的降解產物，具有很強的抗血管生成作用，正常情況下玻璃體腔內細胞外基質中含有多種抗血管生成成分，病理條件下會出現ES水平降低[12]。而VEGF等促血管生成表達水平增加，導致維持血管生成穩態被打破，最終導致病理性血管增生，促進炎性反應，使血-視網膜屏障破壞，導致血管通透性增加，促進黃斑水腫形成[13]。有研究證實，ES可以抑制VEGF表達，利用不同載體介導ES基因治療視網膜新生血管疾病取得了一定進展，如腺病毒介導的ES眼內注射能夠明顯抑制VEGF表達，從而抑制新生血管形成[14]。動物實驗證實，通過視網膜下注射他莫昔芬增加眼內ES水平，從而抑制VEGF表達，引起視網膜滲漏，而小鼠玻璃腔內注射ES可以明顯抑制VEGF表達，從而抑制視網膜新生血管形成，減少黃斑水腫形成[15]。PDGF水平隨著2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫嚴重程度升高而升高，說明房水PDGF水平是判斷術后黃斑水腫嚴重程度的指標。當PDGF截斷值為76.46 μg/L時，預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫的靈敏度為77.4%，特異度為73.3%，AUC為0.784，說明房水PDGF水平預測白內障術后發生黃斑水腫有較高的診斷效能。PDGF是一種多肽，具有促進有絲分裂、細胞趨化和血管收縮的作用，廣泛存在于增生性視網膜病變的纖維膜上，由多種細胞刺激產生，促進細胞外基質集聚，誘導細胞增生和單核-巨噬細胞浸潤，促進血管通透性增加[16]。本研究顯示，房水ES、VEGF和PDGF聯合檢測預測2型糖尿病合并白內障術后發生黃斑水腫有更高的診斷效能，其靈敏度為80.6%，特異度為93.3%，AUC為0.923，明顯高于房水ES、VEGF和PDGF單項檢測的診斷效能，說明3項指標之間存在某種互補性。本研究發現，2型糖尿病合并白內障術后4周房水ES水平與VEGF和PDGF水平均呈負相關，而房水VEGF水平與PDGF水平呈正相關，說明3項指標具有一定的相關性，其確切機制仍需進一步研究。

總之，房水ES、VEGF和PDGF聯合檢測預測術后發生黃斑水腫有較高的診斷效能，是白內障術后發生黃斑水腫的影響因素。