大柴胡湯加減治療中風后不寐少陽陽明熱證的臨床療效觀察

梁露， 肖純，2

[1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，深圳市寶安中醫院（集團），廣東深圳 518100]

腦卒中（中醫稱之為中風）包括缺血性卒中和出血性卒中，是造成死亡和殘疾的全球第二大原因。據統計，全球每年新增1300萬腦卒中患者[1]；在國內，腦卒中的發病率大約為120/10萬～180/10萬人，在我國人口日益老齡化的背景下，腦卒中的發病率預計會繼續增加，這將進一步加劇國家和社會的衛生經濟負擔[2]。腦卒中患者急性期后多遺留后遺癥，故近年來關于腦卒中后患者的神經康復備受關注。而失眠（中醫稱之為不寐）在腦卒中后患者中的發生率較高，且腦卒中后失眠會影響患者的神經功能修復，增加再發卒中的風險，但在康復過程中卻很少得到廣泛的關注和研究。基于此，本研究觀察了大柴胡湯加減治療中風后不寐少陽陽明熱證患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2021年6月在深圳市寶安中醫院腦病科就診且明確診斷為中風后不寐少陽陽明熱證的患者，共78例。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各39例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 （1）腦卒中的診斷標準：出血性卒中參照中華醫學會神經病學分會提出的《中國腦出血診治指南（2019）》[3]中有關腦出血的診斷標準。缺血性卒中參照中華醫學會神經病學分會提出的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中有關缺血性腦卒中的診斷標準。（2）失眠的診斷標準：參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[5]中有關失眠的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 （1）中風中醫診斷標準：參照2008年中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南·中醫病癥部分》[6]中有關中風的中醫診斷標準。（2）不寐中醫診斷標準：參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中有關內容制定不寐少陽陽明熱證的診斷標準。主癥：入睡困難、醒后不能入睡，重者徹夜不寐，口苦咽干、大便干結難解。次癥：頭暈目眩、心煩易怒、惡心欲嘔、往來寒熱、腹部脹滿、尿黃赤。舌脈：舌紅，苔薄黃，或舌紅絳，苔黃厚膩，脈弦滑。

1.3 納入標準①年齡在20～70歲之間；②符合上述腦卒中和失眠的西醫診斷標準，同時符合中風后不寐少陽陽明熱證的中醫診斷標準；③均為首次發病；④生命體征平穩；⑤中風前不存在睡眠障礙，中風后不伴有意識及認知功能障礙，能獨立或在他人的協助下完成各種量表的測評；⑥2 周內未服用過對睡眠有任何影響的藥物；⑦匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分＞7分；⑧本人及其監護人同意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有嚴重心臟疾病、肺功能受損、高血壓及肝腎功能受損的患者；②對本次臨床試驗過程中所使用的藥品過敏的患者；③病情不穩定或加重的患者；④目前正在參加其他臨床試驗的患者；⑤合并精神疾病或惡性腫瘤的患者；⑥拒絕簽署知情同意書的患者。

1.5 剔除與脫落標準①中途自行退出的患者；②治療過程中出現了嚴重不良反應的患者；③未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效評估的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 入組患者均需依據病情進行腦卒中后基礎治療，如缺血性卒中患者可予抗血小板聚集、營養神經、改善循環、抑酸護胃、降壓等治療，腦出血患者可予降壓、止血等治療。同時做好健康宣教，睡前勿暴飲暴食，以及治療期間避免飲用咖啡、濃茶等含有興奮性物質的飲料。

1.6.2 對照組 在基礎治療的同時給予阿普唑侖片口服治療。用法：阿普唑侖片（山東信誼制藥股份有限公司生產， 批準文號： 國藥準字H37021444），口服，每次0.4 mg，每日1次，睡前半小時服用。連續治療2周后評價療效。

1.6.3 治療組 給予大柴胡湯加減治療。方藥組成：柴胡15 g，黃芩15 g，白芍15 g，姜半夏10 g，生姜15 g，枳實10 g，大棗10 g，大黃5 g（后下），酸棗仁20 g，磁石20 g（先煎），珍珠母20 g（先煎），旋覆花10 g（包煎）。以上中藥飲片均由廣東康美藥業有限公司提供，并由深圳市寶安中醫院中藥房統一煎煮。每天1劑，煎取300 mL，分2次于中餐及晚餐后半小時服用，每次150 mL。連續治療2周后評價療效。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 睡眠質量評估 采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分評估患者的睡眠改善情況，分值越低，表示睡眠質量越好。觀察2組患者治療前后PSQI評分的變化情況。

1.7.2 生活質量評估 采用腦卒中專用生活質量量表（SS-QOL）評分評估腦卒中患者的生活質量，分值越低，提示生活質量越差。觀察2組患者治療前后SS-QOL評分的變化情況。

1.7.3 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定。痊愈：睡眠6 h以上或時間正常，睡眠深沉且醒后不感疲倦；顯效：睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度明顯增加且癥狀改善明顯；有效：睡眠時間雖增加未達到3 h，但患者的癥狀有所減輕；無效：睡眠無任何改善或失眠較治療前加重。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 23.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組39例患者中，男21例，女18例；年齡48 ～70歲，平均（60.12 ± 6.26）歲；病程2 ～10 個月，平均（4.97 ±1.05）個月。對照組39例患者中，男23例，女16例；年齡51 ～70歲，平均（60.61±5.24）歲；病程2 ～9個月，平均（5.05±1.40）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：連續治療2 周后，治療組的總有效率為87.2%（34/39），對照組為69.2%（27/39），組間比較，治療組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組腦卒中后失眠患者的臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of post-stroke insomnia patients [例（%）]

2.3 2組患者治療前后PSQI評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PSQI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對PSQI評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組腦卒中后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組腦卒中后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例3939治療前15.92±0.3415.23±0.41治療后8.82±3.89①②11.10±4.69①

2.4 2組患者治療前后SS-QOL評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的SS-QOL 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的SS-QOL 評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），且治療組對SS-QOL 評分的提高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組腦卒中后失眠患者治療前后SS-QOL評分比較Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組腦卒中后失眠患者治療前后SS-QOL評分比較Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例3939治療前112.94±0.82113.89±0.76治療后140.23±5.36①②125.28±6.28①

3 討論

失眠既是腦卒中的獨立危險因素，也是腦卒中后最常見的并發癥，在腦卒中后患者中的發病率為38.2%，在急性期，其發病率則高達68.0%[9]。近年來，隨著對腦卒中后失眠研究的深入，研究[10-11]發現，腦卒中后失眠不僅會影響患者神經功能的康復，明顯增加認知功能障礙，而且與腦卒中后無失眠患者相比，腦卒中后失眠患者有著更高的再發卒中的風險。目前，現代醫學對于腦卒中治療的研究大多致力于提高患者的生存率以及肢體、語言功能的康復，往往忽視對腦卒中后失眠的管理，從而影響了患者長期生活質量的改善。因此，及早地對腦卒中后失眠進行干預，對提高患者的生活質量，加快神經功能的恢復，減少再發卒中的風險，以及改善患者的預后有著重要的意義。

腦卒中后失眠的確切機制尚未清楚，主要認為與以下幾方面有關：①與卒中后引起的大腦器質性改變關系密切，主要為與睡眠中樞相關的部位，比如基底節、腦干上行網狀激活系統、額葉底部、皮質下丘腦的病變[12]。②卒中后引起的大腦結構的改變可能導致神經內分泌系統失調，從而導致神經遞質、神經激素調控失衡，這也可能是導致卒中后失眠發生的重要原因[13]。③受患者腦卒中后出現焦慮抑郁情緒以及卒中后鎮靜藥物的不規范使用的影響[13-14]。

目前，國內外尚未形成腦卒中后失眠的防治指南，臨床在基于循證醫學的基礎上主要使用苯二氮卓類受體激動劑（BDZ）治療腦卒中后失眠。但也有證據表明，BDZ 的使用會增加腦卒中患者的病死率，而且其長期使用將會產生耐藥性等各種不良反應[15]。而新上市的褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑等，因其療效尚缺乏強有力的臨床證據支撐，目前并不作為一線藥物推薦使用。

在中醫學中，對中風和不寐都有相當多的論述，但對于二者的關系，則鮮有文獻提及。有關不寐的病因病機，早在《黃帝內經》中就有了詳細的論述，并最早提出了脾胃病與失眠的密切關系，如《素問·逆調論》曰：“胃不和則臥不安”，說明脾胃功能失衡，宿食、頑痰停聚，上擾神竅，可致不寐。由此可見，早在《黃帝內經》時代就已經對中樞神經（CNS）與消化系統之間的聯系有了初步的認識。東漢時期的張仲景對失眠亦有著十分深刻的認識，失眠在《傷寒論》中被描述為“不得眠”“不得臥”“不能臥”。除臨床被歷代醫家廣泛認可的虛勞虛煩不得眠之酸棗仁湯證外，張氏提出陽明經有熱結亦可導致不寐，如《傷寒論》第242條：“病人小便不利，大便乍難乍易……，喘冒不能臥者，有燥屎也，宜大承氣湯”。

現代研究表明，少陽陽明熱證是腦卒中后常見的證候，其中又以急性期最為常見，腦卒中急性期常見的癥狀如失眠、咽干、口苦、大便干結、脈弦滑數等，均為肝胃實熱之象，其證候與傷寒少陽陽明合病相符合[16]。傷寒六經辨證能夠高度概括機體受病邪侵襲后所處的病理狀態。卒中后機體陰陽失調，氣血逆亂，病情復雜，用六經辨證論治中風后失眠可最大程度地把握疾病的主要矛盾，方證對應，可產生桴鼓效應。因此，本研究采用大柴胡湯為基本方進行加減治療中風后不寐。

經方大柴胡湯被歷代醫家認為是治療少陽陽明合病的經典方劑，該方源自漢代張仲景的《傷寒論》，由小柴胡湯與小承氣湯加減化裁而成，既可和解少陽之邪，又可滌蕩陽明胃腸之熱結，為雙解少陽陽明里實之劑。方中柴胡性微寒、味苦，既能和解少陽之邪，又能調胃腸之氣，《神農本草經》曰其能“去腸胃中結氣，久服輕身，明目”。黃芩性寒、味苦，能清瀉少陽郁熱，以透達少陽。大黃、枳實苦寒，能清瀉陽明里熱，以行氣破結。芍藥味酸甘、性微寒，可柔肝和營通便。半夏辛散，和胃降逆。筆者在臨床實踐中常加入質重咸寒之品，如磁石、珍珠母，利用其質重咸寒之性入肝經平肝潛陽，重鎮安神。再添以酸棗仁養肝安魂，佐以旋覆花化痰熱、降陽明之濁氣。生姜、大棗調脾胃、和營衛。諸藥合用，和解少陽，滌蕩胃腸，從而使邪熱得以從少陽、陽明分消而散。

現代醫家對大柴胡湯的運用既往多集中在消化系統疾病，近年來發現其在神經系統疾病如腦血管意外、焦慮抑郁等方面也可取得令人滿意的療效。劉志剛等[17]應用Arrowsmith 系統對大柴胡湯的作用機制進行分析，發現大柴胡湯現代應用主要涉及的器官是胃腸道、腦和下丘腦。據有關研究[18]報道，CNS與消化系統具有雙向調節作用，睡眠障礙可能是消化系統疾病的主要癥狀，CNS與消化系統存在緊密的聯系，大柴胡湯可能通過對消化系統的調節從而作用于CNS。

Reynolds A C 等[19]認為，消化系統與CNS 的緊密聯系是通過微生物組-腸-腦軸（MGBA）來實現的，胃腸道菌群變化可以通過MGBA 影響宿主的晝夜節律，調節宿主的睡眠和心理狀態。腸道微生物可以產生激素和神經遞質，如γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach），這些生物活性物質可以通過迷走神經途徑影響CNS，對相應的神經細胞產生興奮或抑制，從而促進睡眠-覺醒周期的轉換，也可以調節內分泌細胞以及調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調整睡眠結構[20]。

已有文獻報道，大柴胡湯可通過調節腸道菌群的作用治療多種疾病，大柴胡湯可能通過對MGBA 的調節作用治療腸易激綜合征伴抑郁。研究[21]發現，與雙歧桿菌組相比，大柴胡湯組對腸易激綜合征合并抑郁患者的精神抑郁癥狀有明顯的改善作用。本研究結果提示，大柴胡湯可能通過調節MGBA 來調節卒中后睡眠減少，但具體作用機制還有待進一步的研究證實。

通過糾正腸道菌群失調來預防中樞神經病變的思路正在成為中風藥物研究的新方向。目前，已有學者報道[22]，利用糞原移植技術（fecal microbiota transplantation，FMT）治療神經系統疾病（如帕金森病、脊髓側索硬化癥、多發性硬化癥）可能有助于改善病情，但尚處在探索階段。通過開發中醫藥典籍中記載的對中風有相關功效的中藥與方劑來探討通過腸道菌群干預治療腦卒中及其并發癥，這一方法具有較好的研究前景，可作為中藥新藥開發的一個新方向。

本研究結果顯示，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組對匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分的降低作用及對腦卒中專用生活質量量表（SS-QOL）評分的提高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明兩種方法治療腦卒中后失眠均有效，但大柴胡湯加減治療中風后不寐少陽陽明熱證患者的療效比口服阿普唑侖更顯著，其在改善患者睡眠質量、提高患者生活質量方面作用更明顯，值得臨床推廣使用。