基于數據挖掘探討莊禮興治療帕金森病的組方用藥規律

劉鑫， 鄒冬蕾， 李美晨 （指導：莊禮興）

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州，510006；2.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年的神經系統疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，在我國65歲人群中的患病率為1700/10 萬，患病率隨年齡增加而升高，男性稍高于女性[1]。截止至2016年，全球范圍內已有610萬人罹患PD[2]。據報道，PD 患病率在逐漸攀升，給社會帶來巨大的經濟負擔[3]。目前治療PD 的主要方式為藥物治療，如服用左旋多巴或多巴胺受體激動劑，但以上藥物存在心肺纖維化的風險；藥物治療無效時可考慮在丘腦和蒼白球進行深部腦刺激的手術治療[4]。早期有效干預PD 能減輕患者致殘率，提高患者生活質量。

莊禮興教授為廣東省名中醫，博士研究生導師，擅長治療神經系統疾病及各種痛證。莊禮興教授臨床上采用針藥結合治療PD，相得益彰，屢獲良效[5]；其使用中藥治療PD 亦有自己的獨到見解，遣方用藥具有嶺南特色。本研究通過收集莊禮興教授的采用中藥治療PD的門診病案資料，采用數據挖掘的方法探索其組方遣藥特點，以期更好地掌握嶺南名醫治療PD的組方用藥規律，為臨床醫生提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案資料的收集與篩選收集2009年3月至2020年10月莊禮興教授在廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診采用中藥治療PD且有效的患者的病案資料。

納入的病案資料符合以下要求：（1）納入病案患者的診斷符合《中國帕金森病的診斷標準（2016年版）》[6]及世界運動障礙協會發布的帕金森病臨床診斷標準[7]；（2）病案患者采用常規西醫聯合中藥治療或單純中藥治療；（3）病案患者的就診日期、性別、年齡、西醫診斷、中藥處方、中藥劑量等資料完整。排除以下病案資料：（1）病案患者存在可能導致PD或疑似與患者癥狀有關的其他非帕金森病的證據；（2）病案患者的相關資料不完整。

1.2 數據錄入與規范處理采用Microsoft Excel 2019 由兩人分別單獨錄入患者的就診日期、ID號、性別、年齡、西醫診斷、中藥處方、中藥劑量等數據，再由另一人對錄入的數據進行審核。根據2020版《中華人民共和國藥典》[8]對藥名進行規范，如將“淡附片”規范為“附子”，“羚羊角骨”規范為“羚羊角”，“北柴胡”規范為“柴胡”，整理對應藥物的性味及歸經，建立數據庫。

1.3 數據分析方法采用Microsoft Excel 2019 對數據庫中的中藥用藥頻次及其四氣五味、歸經等進行頻次分析。基于IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法進行關聯規則分析；設置最小支持度為30%，最小置信度為80%，導出網絡展示圖。采用IBM SPSS Statistics 26 軟件對中藥處方中的高頻藥物進行聚類分析，聚類方法選擇“組間聯接”，測量區間選擇“平方歐氏距離”，設置最小關聯數為2，最大關聯數為5，并導出系統聚類譜系圖。

2 結果

2.1 病案患者的一般資料本研究共納入病例72例，其中男29例，女43例，年齡在47 ～83歲之間，平均年齡65.4歲；累計150 張處方，共87 味藥，藥物記錄1511條。

2.2 高頻藥物的頻次分析納入的87味藥中，頻次＞20 次的藥味為高頻藥物，共21 味，包括甘草、白芍、天麻、鉤藤、茯苓、白術、僵蠶、黨參、川芎、五指毛桃、桑椹、龍骨、牡蠣、山茱萸、酸棗仁、雞血藤、女貞子、陳皮、半夏、菊花、柴胡，各高頻藥的頻數及頻率（頻數/150 ×100%）結果見表1。

2.3 藥物性味及歸經分析莊禮興教授治療PD所使用的87 味藥中，藥味以甘為主，藥味的頻數及頻率（頻數/1511×100%）分布見表2；藥性以平為主，其頻數及頻率（頻數/1511 ×100%）分布見表3；歸經以肝、脾兩經為主，歸經的的頻數及頻率（頻數/1511×100%）分布見表4。

表3 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的藥性分布Table 3 The distribution of the natures of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

表4 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的歸經分布Table 4 The distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.4 藥物的關聯規則分析基于IBM SPSS Modeler 18.0 對莊禮興教授治療PD 的處方藥物進行關聯規則分析，導出網絡展示圖，見圖1。線條粗細代表鏈接的強弱，線條越粗則關聯度越強，兩藥之間的相關性就越強。強關聯的藥對有白芍與甘草、天麻與白芍、天麻與甘草、白芍與鉤藤、甘草與鉤藤、天麻與鉤藤。二階關聯規則共有15 個。支持度為出現前項中藥的同時出現后項中藥在總的處方中所占百分比；置信度為出現前項中藥的處方中，同時出現后項中藥的百分比。支持度最高的藥物組合為白芍與甘草。結果見表5。

表5 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的二階關聯規則Table 5 The second-order association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

圖1 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的關聯規則網絡展示圖Figure 1 The network diagram of the association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.5 高頻用藥系統聚類結果對高頻藥物進行系統聚類分析，導出譜系圖如圖2。共得到2 個常用藥對：桑椹與山茱萸，川芎與雞血藤。得到3個常用聚類方。聚類方Ⅰ：牡蠣、龍骨、酸棗仁、菊花、女貞子、半夏、陳皮、柴胡。聚類方Ⅱ：五指毛桃、黨參、白術、茯苓。聚類方Ⅲ：甘草、白芍、天麻、鉤藤。

圖2 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的系統聚類譜系圖Figure 2 Hierarchical clustering for the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

3 討論

帕金森病（PD）可歸屬中醫“顫證”的范疇，總的病機為肝風內動，主要與肝、脾兩臟密切相關。在臨床用藥方面，莊禮興教授所使用的藥物大多歸肝經及脾經。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。PD患者肝氣太過，木旺乘土，脾主四肢，肝氣散于四末，鼓動四肢，則手足顫動發為顫證。若木旺生風，直沖于頭，則頭搖發為顫證。因此，莊禮興教授認為治療PD的原則為平肝熄風、健脾益氣。

本研究對莊禮興教授治療PD 處方的系統聚類結果顯示，聚類方1 的組成為牡蠣、龍骨、酸棗仁、菊花、女貞子、半夏、陳皮、柴胡。PD 患者常因肝旺乘脾，導致內生痰濕，日久脾之運化功能進一步下降，痰濕中阻，郁而化火，出現舌苔厚膩、脈弦數、大便不爽、夜寐不寧等表現。因此，莊禮興教授在治療此類PD患者時常考慮從肝脾入手。方中用生龍骨、生牡蠣藥對，一者因其質地堅硬而重，重鎮以平抑肝陽，再輔以柴胡、菊花以疏肝清肝；二者因本病出現植物神經癥狀比例較高，有報告[9]指出，70%～89%的患者可見某些植物神經癥如焦慮、易驚、抑郁、煩躁、失眠等，而龍骨、牡蠣具有鎮靜安神、抗抑郁、抗驚厥藥理作用[10]。莊禮興教授在臨床上常使用龍骨、牡蠣生品，藥量一般為30 g。此外，為使酸收斂陰，還可加用味酸甘而性平的酸棗仁。生龍骨、生牡蠣和酸棗仁同用更能增強平肝潛陽、寧心安神之效。女貞子滋補肝陰，可加強酸棗仁的柔肝滋陰之力。由于此類患者在肝旺的基礎上累及脾胃，出現了脾虛痰濕的表現，故加用二陳湯之君藥陳皮、半夏以燥濕化痰。

聚類方2的組成為五指毛桃、黨參、白術、茯苓，有四君子湯之義。四君子湯源自《太平惠民和劑局方》，主治“榮衛氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉”。PD 患者主要病位在肝，木克土，加上嶺南地區多濕，患者多見脾虛的表現，如舌淡、邊有齒印、脈沉弱、少氣懶言、困倦乏力等。四君子類方可針對嶺南地區患者體質特點，方中五指毛桃為嶺南特色藥材，又稱南芪，既具備北芪即黃芪的補中益氣之功用，又無過補而致壅滯之弊端。人參味甘微苦，峻補五臟陽氣；黨參味甘平，為平補脾胃之要藥。故莊禮興教授臨床上常采用黨參而非人參，取黨參平緩和補之意，且黨參價格較人參便宜，可為患者節約成本。白術甘溫健脾，茯苓甘溫而潔，與其他兩藥共奏健脾補氣化濕之效。

聚類方3 的組成為甘草、白芍、天麻、鉤藤，有芍藥甘草湯合天麻鉤藤飲之義。芍藥甘草湯源自《傷寒雜病論》，主治“誤汗傷血，則厥逆腳攣急”，可針對津液耗損、筋脈失濡而產生的癥狀。天麻鉤藤飲源自《中醫內科雜病證治新義》，為平肝降逆之劑。這兩首方可針對PD 患者肝陰不足、肝風內動的病機，適用于脈弦滑、頭搖肢顫嚴重伴有肢體僵硬、肌張力較高等肝風內動型PD 患者。白芍與甘草為關聯規則分析所得出的最強鏈接的藥對。白芍味酸，甘草味甘，酸甘化陰，可養肝體而和肝用，契合肝體陰用陽的特點。白芍與甘草組合即為芍藥甘草湯，能柔肝緩脾以緩解震顫。莊禮興教授臨床使用白芍時，通常用15 g，若患者震顫特別明顯時，常重用白芍至20 ～30 g不等，增強柔肝舒筋之力，以約束肌肉，保持鎮定。天麻、鉤藤為天麻鉤藤飲之君藥，專治肝風上擾之證。天麻與鉤藤也為關聯規則中的強鏈接的藥對。臨床上，莊禮興教授還建議此類患者使用天麻、川芎加大魚頭，佐以紅棗、瘦肉燉湯，作為日常食療方。

系統聚類分析顯示，桑椹、山茱萸可聚為一類，為益肝養血藥對。山茱萸味酸入肝，益肝血斂肝氣，氣味俱降。桑椹同樣具有益肝血的作用。兩藥合用可加強柔肝養肝的作用，滋陰增液則肝風自滅，可作為藥對補充進聚類方中。雞血藤、川芎為一類，為活血通絡藥對，因PD患者常伴植物神經功能紊亂，機體氣機郁滯，滯久致瘀，故多從“怪病多瘀”論治[11]。雞血藤為嶺南道地藥材，藤類藥通絡之力強，能祛瘀生新，流利經脈，直達四末。川芎為血中之氣藥，稟木氣入肝經，氣味升走頭面， 能溫潤經絡，行氣活血，上通巔頂。雞血藤與川芎合用，活血并行氣，使氣血和調，達四肢頭頸等處，震顫與植物神經功能紊亂同解。僵蠶單獨成類，乃因莊禮興教授在門診中發現部分患者服用僵蠶后出現腹瀉的情況。僵蠶雖有祛風止痙的作用，可緩解PD患者出現的肢體僵硬、肌張力高的癥狀，但可能由于僵蠶生品蛋白質含量較高[12]，一旦炮制環節出現問題，則可能導致患者攝入過量異體蛋白而出現腹瀉的情況。故若患者復診訴吃中藥后腹瀉，則去掉僵蠶。因此，僵蠶在中藥處方中并未規律地出現，導致自成一類。

綜上，莊禮興教授臨床上多選用平肝熄風、健脾益氣的藥物治療帕金森病，選方多變，藥味精簡，根據證型不同選取四君子湯、芍藥甘草湯、天麻鉤藤飲等作為基礎方進行加減，常用藥對有桑椹-山茱萸、雞血藤-川芎、白芍-甘草、天麻-鉤藤，善用五指毛桃、雞血藤等嶺南特色藥材。