培元通腦膠囊聯合西藥治療腦梗死臨床療效及安全性的Meta分析

白永軍， 張令霖， 連新福， 劉東生， 蔣玉倩

（1.廣東省中醫院珠海醫院腦病內科，廣東珠海 519015；2.南方科技大學醫院，廣東深圳 518019）

腦梗死又稱缺血性卒中，是臨床最常見的腦血管疾病之一。研究[1]表明，我國腦卒中（腦缺血性或腦出血性疾?。┌l生率處于較高的水平，并且仍在以每年8.7%的速度持續上升，而腦梗死占全部腦卒中類型的69.6%～70.8%，嚴重威害人類健康。Benjamin E J 等[2]的研究發現，腦梗死患者發病后30 d 內的病死率為2.3%～3.2%，而1年內的病死率則高達14.4%～15.4%。國內急性腦缺血性腦卒中診治指南[3]認為，介入治療和靜脈溶栓仍然是腦梗死早期治療的關鍵，但由于受到相關禁忌癥以及時間窗的限制，對于錯過急性期治療時間患者，探尋切實有效的替代療法是非常有必要的。目前，中成藥和西藥的聯合應用已經在各類心腦血管疾病的臨床治療中得到推廣。培元通腦膠囊即為此類中成藥之一，是主要針對缺血性中風恢復期腎元不足而瘀血痹阻絡脈證患者的純中藥制劑，由何首烏、熟地黃、龜甲、鹿茸、肉蓯蓉、赤芍、全蝎、水蛭、地龍等十余味中藥組成，具有益腎填精、活血通絡的功效[4]。近年來，有關培元通腦膠囊治療腦血管疾病的臨床研究和試驗研究開展得較多，但由于大部分研究為單一中心的小樣本研究，其臨床療效尚待有效的循證醫學數據證實。本研究對近年來發表的培元通腦膠囊聯合西藥治療腦梗死的隨機對照試驗（RCTs）文獻進行系統評價和Meta 分析，以期為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase等數據庫，收集培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的RCTs 文獻。采用干預措施檢索詞與疾病檢索詞組合的方式進行檢索。中文檢索詞采用“培元通腦膠囊”“腦梗死”“缺血性中風”“腦卒中”，英文檢索詞采用“Peiyuan TongnaoCapsules”“cerebral infarction”“ischemic stroke”“stroke”。檢索時間范圍為從各數據庫建庫到2021年3月。

1.2 文獻納入標準①研究類型為RCTs。②研究對象為依據《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中的相關標準明確診斷為腦梗死的患者，不論性別、年齡、民族等。③干預措施：對照組采用常規西藥治療；觀察組在對照組的基礎上加用培元通腦膠囊治療（口服，3粒/次，3次/d）。④結局指標包括主要結局指標和次要結局指標。主要結局指標為總有效率[（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%]；次要結局指標包括反映神經功能缺損程度的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、反映日常生活活動能力的Barthel 指數（BI）評分、反映殘障程度的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分以及不良反應發生情況。

1.3 排除標準①基礎研究、綜述、個案報告、個人經驗總結等文獻；②未設置對照組的文獻；③診斷標準或療效評判標準不規范的文獻；④重復發表或者內容重復的文獻；⑤數據不完整且無法聯系到原作者的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取由2 名研究人員嚴格按照納入和排除標準獨立檢索并篩選文獻，期間若遇分歧，由第3 名研究人員協助決定是否納入。資料的提取主要包括以下內容：①第一作者及發表年份；②樣本量；③干預措施；④用藥療程；⑤結局指標。

1.5 文獻質量評價根據Cochrane 系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具和標準[6]對納入文獻進行方法學質量評價。評價內容主要包括隨機序列的產生方式、是否實施分配隱藏、是否實施盲法、結果數據是否完整、有無選擇性報告結果以及其他偏倚等，每項內容根據實際情況可判定為低偏倚風險、中偏倚風險以及高偏倚風險3 個類別。

1.6 文獻數據分析運用RevMan 5.3統計軟件對納入研究的結局指標進行Meta 分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量，計量資料采用均數差（mean difference，MD）作為效應量，所有效應量均給出點估值以及95%置信區間（CI）。研究之間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2判定異質性大小。當P＞0.1 且I2≤50%時，表明研究之間不存在統計學異質性，此時采用固定效應模型；當P≤0.1且I2＞50%時，表明研究之間存在統計學異質性，此時采用隨機效應模型。繪制倒漏斗圖判斷發表性偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及納入文獻基本情況通過全面檢索共獲得文獻248 篇，嚴格按照預先設定的納入和排除標準依次篩選文獻后，最終納入文獻12篇[7-18]。文獻篩選流程見圖1。所有納入文獻均為中文文獻，共涉及患者1420例，其中對照組707例，觀察組713例。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入的培元通腦膠囊聯合常規西藥治療腦梗死的文獻基本情況Table 1 General data of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

圖1 培元通腦膠囊聯合常規西藥治療腦梗死的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.2 納入研究的方法學質量評價納入的12項研究均提及了隨機分組，6項研究說明了具體的隨機序列產生方式，其中4 項研究[11-13，16]采用隨機數字表法，1項研究[15]采用信封法，1項研究[10]采用擲骰子法。1項研究[17]實施了盲法；所有研究均報告了完整的結局數據；所有研究均不清楚是否存在選擇性報告研究結果以及是否存在其他偏倚來源。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 培元通腦膠囊聯合常規西藥治療腦梗死文獻的總體質量評價Figure 2 Overall quality assessment of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 有8 項研究[7-12，17-18]報道了兩組患者的總有效率情況。異質性檢驗結果提示各研究間具有同質性（P=0.27，I2=20%），故采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：培元通腦膠囊聯合西藥治療腦梗死的臨床總有效率明顯高于常規西藥治療[RR=1.18，95%CI（1.11，1.25）]，差異有統計學意義（P＜0.00001）。結果見圖3。

圖3 培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的總有效率森林圖Figure 3 Forest plot of the total effective rate of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.2 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分 有10項研究[7-16]報道了兩組患者的NIHSS評分情況。異質性檢驗結果提示各研究間存在異質性（P＜0.00001，I2=98%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：經培元通腦膠囊聯合西藥治療后腦梗死患者的NIHSS評分明顯低于常規西藥治療[MD=-3.46，95%CI（-5.09，-1.83）]，差異有統計學意義（P＜0.0001）。結果見圖4。

圖4 培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的NIHSS評分森林圖Figure 4 Forest plot of the NIHSS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.3 Barthel 指數（BI）評分 有4 項研究[9，11-12，15]報道了兩組患者的BI 評分情況。異質性檢驗結果提示各研究間具有同質性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：經培元通腦膠囊聯合西藥治療后腦梗死患者的BI評分明顯高于常規西藥治療[MD=9.18，95%CI（7.06，11.29）]，差異有統計學意義（P＜0.00001）。結果見圖5。

圖5 培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的BI 評分森林圖Figure 5 Forest plot of the BI scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.4 改良Rankin 量表（mRS）評分 有3 項研究[7，13，15]報道了兩組患者的mRS 評分情況。異質性檢驗結果提示各研究間存在異質性（P= 0.0005，I2= 87%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：經培元通腦膠囊聯合西藥治療后腦梗死患者的mRS 評分明顯低于常規西藥治療[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.66）]，差異有統計學意義（P＜0.00001）。結果見圖6。

圖6 培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的mRS評分森林圖Figure 6 Forest plot of the mRS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.4 敏感性分析針對總有效率和BI評分，依次剔除不同研究后，對剩余研究進行分析，所得結果與總的合并值無明顯差異，且隨機和固定效應模型分析結果基本一致，表明本研究結果具有較好的穩定性。針對NIHSS 評分和mRS 評分，依次剔除單個研究后，研究間的異質性無明顯變化，所得結果與總的合并值無明顯差異，故可認為研究結果具有較好的穩定性。

2.5 用藥安全性分析所納入的研究中有4 項研究[7-10]報道了用藥后患者的不良反應情況，其中有2項[7，10]研究的觀察組和對照組均未出現不良反應病例；其余2項研究[8-9]中，觀察組均出現5例，而對照組分別出現4例和18例不良反應病例，不良反應癥狀主要以惡心、嗜睡、嘔吐、注射部位局部紅腫、皮疹、肝功能異常、尿酸升高為主。對出現不良反應的兩項研究進行Meta 分析。異質性檢驗結果提示各研究間存在異質性（P= 0.05，I2=73%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：培元通腦膠囊聯合西藥治療腦梗死的不良反應與常規西藥治療比較無顯著性差異[RR=0.55，95%CI（0.13，2.40），P=0.43]。結果見圖7。

圖7 培元通腦膠囊聯合常規西藥對比常規西藥治療腦梗死的不良反應率森林圖Figure 7 Forest plot of the adverse reaction incidence in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.6 發表性偏倚分析以主要指標臨床總有效率為對象繪制倒漏斗圖，分析發表偏倚情況，結果見圖8。由圖8 可知，所有研究散點均在倒漏斗圖范圍內，且左右基本對稱，說明本研究存在發表偏倚的可能性較小。

圖8 培元通腦膠囊聯合常規西藥治療腦梗死文獻的發表性偏倚分析Figure 8 Analysis of the publication bias of the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

3 討論

腦梗死具發病率高、死亡率高、致殘率高的三大特點。積極加強腦梗死患者恢復期治療以降低致殘率及死亡率，改善患者癥狀，提高生活自理能力是臨床治療的關鍵[19]。中醫學認為，中風的病機主要為本虛標實，腎陰不足、氣血虧虛為其本，痰濕壅盛、瘀血阻滯為其標[20]。培元通腦膠囊原方由五虎追風散和地黃飲子兩個經典方劑通過加減變化而成，具有填精益髓、通絡活血的功效，主要針對腎陰不足而瘀血阻竅的缺血性中風患者。臨床試驗證實，培元通腦膠囊能降低腦梗死患者血液黏度，抗血小板聚集，同時可降低血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥細胞因子的水平，改善腦血管血流，促進患者神經功能的恢復[12]。Bai J等[21]的研究發現，培元通腦膠囊能上調谷氨酸及其受體的表達，從而具有提高腦缺血大鼠記憶水平、改善腦血流循環、保護神經細胞的作用。

本Meta 分析結果顯示，根據現有文獻數據，培元通腦膠囊聯合常規西藥與單純常規西藥相比，可提高腦梗死患者的臨床總體有效率，同時在改善反映神經功能缺損程度的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、反映日常生活活動能力的Barthel 指數（BI）評分、反映殘障程度的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分等方面也更有優勢，且未明顯增加不良反應，其臨床應用價值值得肯定。值得注意的是，雖然本研究嚴格遵循納入標準和排除標準進行篩選文獻及統計分析，但仍存在一定的不足，如納入的文獻大部分為單一中心的小樣本研究，方法學質量普遍不高，可能會導致研究結果出現偏倚；部分指標納入分析的研究數量較少，這在一定程度上影響了結果的代表性和普適性；在NIHSS 評分、mRS評分的分析過程中，各研究之間存在一定的異質性，這可能與研究群體、干預措施、用藥療程差異等因素有關；僅有4 項研究報道了不良反應情況，說明大部分的研究對藥物治療的安全性問題不太重視。因此，今后仍需開展更多高質量的多中心、大樣本雙盲隨機對照試驗，以期為培元通腦膠囊聯合西藥治療腦梗死的有效性和安全性提供高等級的循證醫學證據。