COX-2、SFRP4和WBP2在子宮腺肌病病灶中的表達及與臨床特征的關系

石路瑩 段靜雅 張繼花 李燦宇

【摘要】 目的：探究環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、分泌型卷曲相關蛋白4（secreted frizzled-related protein 4，SFRP4）和WW域結合蛋白2（WW-domain binding protein 2，WBP2）在子宮腺肌病中的表達及其與子宮腺肌病臨床特征的關系。方法：選取2019年1月-2020年6月在鄭州大學第三附屬醫院確診子宮腺肌病并進行手術切除子宮的患者40例，收集40例患者的異位內膜標本，統計患者的痛經、月經量及子宮大小等臨床資料。采用免疫組化SP法分別檢測COX-2、SFRP4和WBP2在子宮腺肌病異位病灶中的表達，分析其相互關系及其與子宮腺肌病臨床特征的關系。結果：COX-2和SFRP4的表達呈正相關（rs=0.533，P<0.01），COX-2和WBP2的表達呈正相關（rs=0.544，P<0.01），WBP2和SFRP4的表達呈正相關（rs=0.574，P<0.01）。無或輕度痛經及中度痛經組與重度痛經組COX-2和SFRP4低表達與高表達分布情況比較，差異均有統計學意義（P<0.05），而兩組WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。子宮體積正常組與子宮體積增大組COX-2、SFRP4及WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。月經量正常組與月經量增大組COX-2、SFRP4及WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

結論：COX-2、SFRP4和WBP2可能參與了子宮腺肌病的發生發展，COX-2可作為治療子宮腺肌病潛在的分子靶點。

【關鍵詞】 子宮腺肌病 COX-2 SFRP4 WBP2 免疫組化 痛經

Expressions of COX-2， SFRP4 and WBP2 in Adenomyosis and Their Correlations with Clinical Features/SHI Luying， DUAN Jingya， ZHANG Jihua， LI Canyu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 00-007

[Abstract] Objective： To explore the expressions of cyclooxygenase-2 （COX-2）， secreted frizzled-related protein 4 （SFRP4） and WW-domain binding protein 2 （WBP2） in adenomyosis and their correlations with the clinical features of adenomyosis. Method： A total of 40 patients who were diagnosed with adenomyosis by pathology and underwent hysterectomy in the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2019 to June 2020 were selected. The ectopic endometrium specimens of the 40 patients were collected， and the clinical data of dysmenorrhea， menstrual volume and uterine size were collected. The expressions of COX-2，

SFRP4 and WBP2 in ectopic lesions of adenomyosis were detected by immunohistochemical SP method. The relationships between COX-2， SFRP4 and WBP2 and their relationships with the clinical characteristics of adenomyosis were analyzed. Result： The expression of COX-2 and SFRP4 was positively correlated （rs=0.533， P&lt;0.01）， the expression of COX-2 and WBP2 was positively correlated （rs=0.544， P<0.01）， and the expression of WBP2 and SFRP4 was positively correlated （rs=0.574， P<0.01）. There were significant differences in the distributions of low expression and high expression of COX-2 and SFRP4 between no or mild dysmenorrhea and moderate dysmenorrhea group and severe dysmenorrhea group （P<0.05）， but there was no significant difference in the distribution of low expression and high expression of WBP2 between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in the distributions of low expression and high expression of COX-2， SFRP4 and WBP2 between normal uterine volume group and increased uterine volume group （P>0.05）. There were no significant differences in the distributions of low expression and high expression of COX-2， SFRP4 and WBP2 between normal menstrual volume group and increased menstrual volume group （P>0.05）. Conclusion： COX-2， SFRP4 and WBP2 may be involved in the occurrence and development of adenomyosis， COX-2 can be used as a potential target for the treatment of adenomyosis.

[Key words] Adenomyosis COX-2 SFRP4 WBP2 Immunohistochemistry Dysmenorrhea

First-author’s address： The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.001

子宮腺肌病（adenomyosis，AM）是指子宮內膜腺體及間質侵入子宮肌層，異位子宮內膜組織引起周圍肌纖維增生及肥大[1]，引起彌漫性或局限性病變的疾病。絕大多數患者會出現繼發性痛經、慢性盆腔痛、月經量過大及繼發性不孕等癥狀[2]，嚴重影響患者的身心健康。子宮腺肌病的病因和發病機制尚不十分清楚，組織損傷及子宮內膜內陷及上皮間質轉化可能是子宮腺肌病的重要發病機制[3]。文獻[4]表明，與無子宮腺肌病的正常子宮內膜相比，子宮腺肌病在位和異位內膜細胞中β-catenin的蛋白水平更高，Wnt/β-catenin通路參與了子宮腺肌病發生發展過程[5-6]，而Wnt/β-catenin信號通路的失調對促進上皮間質轉化的發生發揮重要作用[7-8]。在癌癥組織中，抑制環氧化酶-2（COX-2）的表達后Wnt/β-catenin信號通路的激活受到抑制，抑制COX-2后癌癥細胞的侵襲和轉移也可受到顯著抑制[9]。COX-2在子宮腺肌病異位內膜中呈高表達[10]，COX-2的表達可顯著影響子宮腺肌病的發生發展及痛經的發生[11-12]，但COX-2參與子宮腺肌病發展的具體機制尚不清楚。WW域結合蛋白2（WBP2）是一種新興的腫瘤相關因子，在癌癥組織中，WBP2的高表達被證實是激活Wnt/β-catenin通路的潛在因子[13-14]。分泌型卷曲相關蛋白4（SFRP4）是Wnt/β-catenin經典信號通路的抑制劑[15]，SFRP4的高表達可明顯抑制Wnt/β-catenin通路的激活。SFRP4與WBP2在子宮腺肌病組織中的表達尚未見文獻報道。本研究檢測了COX-2、SFRP4與WBP2在子宮腺肌病異位病灶中的表達及其相關性，進而探究各因子參與子宮腺肌病發生發展的可能機制，為子宮腺肌病的診斷及早期預測尋找分子靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月在鄭州大學第三附屬醫院經病理證實為子宮腺肌病且行手術治療的患者40例。納入標準：絕經前女性;所有病例均經病理診斷為子宮腺肌病;所有患者臨床資料完整。排除標準：術前3個月使用激素類藥物;合并內分泌疾病、惡性腫瘤、免疫系統疾病等;合并卵巢囊腫、子宮內膜異位癥等雌激素依賴性子宮內膜相關性疾病。40例患者年齡39～55歲，平均（47.15±4.19）歲。將40例子宮腺肌病異位內膜組織分為增生期25例，分泌期15例;無或輕度痛經及中度痛經31例，重度痛經9例;月經量正常12例，月經量增大28例;子宮體積正常27例，子宮體積增大13例。本研究經醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 組織標本 術中取AM 患者異位內膜組織立即放入10%的福爾馬林中固定，脫水、石蠟包埋，蠟塊常溫保存。蠟塊切片待測，切片厚度4 mm。

1.2.2 免疫組化檢測 采用免疫組織化學SP法測定AM異位內膜組織中COX-2、SFRP4和WBP2的 表 達 情 況。實驗過程嚴格按照免疫組化試劑盒中提供的說明書進行，使用0.01 mmol/L的枸櫞酸鈉（pH=6.0）緩沖液進行抗原修復，使用一抗稀釋液將一抗進行稀釋，COX-2、SFRP4和WBP2稀釋濃度分別為1︰50、1︰400和1︰100。PBS代替一抗孵育作為陰性對照，陽性對照由武漢三鷹抗體公司提供。COX-2、SFRP4和WBP2一抗均來自武漢三鷹公司。

1.2.3 免疫組化結果判定 用低倍和高倍鏡觀察切片，結果均由兩位高年資病理醫師在雙盲條件下獨立判定。隨機選取10個 高倍視野，計數陽性細胞占總細胞的百分比：<1%計為0分;1%～25%計為1分;26%～50%計為2分;51%～75%計為3分;>75%計為4分。染色強度判斷：0分為無著色，1分為淺棕黃色，2分為棕黃色，3分為棕褐色。將陽性細胞百分比評分與染色強度評分相乘即為免疫組化最終評分。最終根據兩者的乘積將染色情況分為4級，0分為陰性（-）;1～4分為弱陽性（+）;5～8分為陽性（++）;9～12分為強陽性（+++），陰性及弱陽性為低表達，陽性及強陽性為高表達。

1.2.4 痛經、月經量及子宮大小評估 使用視覺模擬評分（VAS）評估患者痛經程度，VAS評分分為四個級別：無痛經（0分）、輕度痛經（1～3分）、中度痛經（4～6分）和重度痛經（7～10分）。月經量使用月經失血圖（PBAC）進行評估，收集患者使用后的衛生巾，根據每張衛生巾的血染程度進行評分：輕度，血染面積占衛生巾的1/3以下，計1分;中度，血染面積占衛生巾的1/3～3/5，計5分;重度，血染面積基本為整個衛生巾，計20分。遺失血塊<1元硬幣，計1分;≥1元硬幣，計5分。評估整個經期的月經量，評分>100分為月經量≥80 mL，可診斷為月經失血量增大[16]。由本院高年資超聲科醫生使用經陰道三維超聲進行子宮體積的測量，測出子宮長、寬和高。子宮體積=長度（cm）×寬度（cm）×高度（cm）×0.523，大于350 cm3為子宮增大[17]。

1.3 統計學處理 使用SPSS 23.0統計軟件分析數 據，計量資料采用M（P25，P75）進行統計描述，采用Man-Whitney秩和檢驗。采用Spearman相關性檢驗分析COX-2、SFRP4和WBP2表達的相關性。采用字2檢驗分別分析COX-2、SFRP4、WBP2表達與患者的臨床資料的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 免疫組化檢測COX-2、WBP2和SFRP4蛋白的表達 COX-2、SFRP4和WBP2在增生期、分泌期子宮內膜中的表達比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。COX-2、WBP2和SFRP4均在子宮腺肌病異位內膜組織中的腺體細胞的胞膜和胞質中特異性表達，子宮肌層無明顯表達，見圖1。在子宮腺肌病異位內膜病灶中，COX-2和SFRP4的表達呈正相關（rs=0.533，P<0.01），COX-2和WBP2的表達呈正相關（rs=0.544，P<0.01），WBP2和SFRP4的表達呈正相關（rs=0.574，P<0.01），見圖2。

2.2 COX-2、SFRP4和WBP2在異位內膜中的表達與痛經程度、月經量和子宮體積的關系 無或輕度痛經及中度痛經組與重度痛經組COX-2和SFRP4低表達與高表達分布情況比較，差異均有統計學意義（P<0.05），而兩組WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。子宮體積正常組與子宮體積增大組COX-2、SFRP4及WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。月經量正常組與月經量增大組COX-2、SFRP4及WBP2低表達與高表達分布情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

子宮腺肌病的發病機制尚不明確，組織損傷和子宮內膜內陷及上皮間質轉化為兩種重要的發病機制假說。類固醇激素表達異常、慢性炎癥、神經血管生成、細胞異常增殖等也參與了子宮腺肌病的發生發展[18]。COX-2在正常組織中表達極少，但當組織受到損傷或炎癥刺激時，COX-2在組織中的表達可明顯升高。COX-2在癌癥組織中參與了慢性炎癥的發生及細胞的侵襲[19-20]，且與癌癥的預后顯著相關。COX-2在子宮腺肌病異位子宮內膜中的表達較正常子宮內膜明顯升高[21]，且COX-2在子宮腺肌病中的過度表達影響了血管的生成、炎癥的浸潤及神經元的分布[22-23]，本課題組前期研究表明，抑制COX-2的表達可明顯減少子宮腺肌病異位內膜間質細胞的侵襲和浸潤[24]，表明COX-2可能參與了子宮腺肌病的發生發展。本研究表明，在子宮腺肌病異位內膜組織中，COX-2和WBP2的表達呈正相關。WBP2為激活Wnt/β-catenin信號通路的潛在因子[13-14]，而Wnt/β-catenin信號通路是促進上皮間質轉化發生的重要通路[7-8]，且COX-2的表達也可影響Wnt/β-catenin信號通路的表達[9]。因此，在子宮腺肌病異位內膜中，COX-2可能與WBP2相互作用進而參與子宮腺肌病的上皮間質轉化過程。COX-2為花生四烯酸轉化為前列腺素的限速酶，前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）是重要的致痛因子，前列腺素的過度表達可促進痛經癥狀的發生，有研究表明，COX-2在子宮腺肌病異位內膜的腺體細胞中顯著高表達，且COX-2的過度表達與子宮腺肌病繼發性痛經癥狀有顯著相關性[25]。本研究也顯示，COX-2在異位內膜中的表達與痛經的嚴重程度之間存在明顯相關性。COX-2可能通過產生前列腺素進而影響子宮腺肌病痛經癥狀的發生，并通過影響Wnt/β-catenin信號通路的激活參與子宮腺肌病的發生發展。

SFRP4為Wnt信號通路的拮抗劑[26-27]，SFRP4的表達可抑制Wnt/β-catenin信號通路的異常激活。Wnt/β-catenin信號通路的異常激活與子宮腺肌病的發生密切相關[4，28]。SFRP4因子的高表達在多種癌癥組織中被驗證，在肝癌細胞中，SFRP4的表達可明顯抑制癌癥細胞的Wnt/β-catenin信號通路的激活，且SFRP4的甲基化可使SFRP4失去原有功能[29]。在結直腸癌組織和食管癌組織中，SFPR4的甲基化明顯增高[30-31]，SFRP4的甲基化減少了對Wnt/β-catenin信號通路的抑制，進而促進了癌癥的發生。但文獻[32]認為，在癌癥組織中SFRP4可能沒有參與抑制Wnt/β-catenin信號通路的激活，而是由癌癥間質細胞生成并參與了癌癥細胞的侵襲和轉移過程。因而SFRP4在癌癥組織中的表達不止通過調節Wnt信號通路，還可能參與其他機制調節癌癥的發生發展。本研究結果顯示，SFRP4在子宮腺肌病異位內膜腺體的胞質與胞膜中特異性高表達，且SFRP4的表達與COX-2和痛經均有顯著相關性。COX-2的表達與子宮腺肌病痛經具有明顯相關，且COX-2與異位內膜細胞的侵襲轉移顯著相關[24]，在子宮腺肌病異位內膜中，SFRP4可能不是通過抑制Wnt/β-catenin信號通路的表達參與子宮腺肌病的發生發展，而是通過其他機制與COX-2相互作用進而促進異位內膜細胞的侵襲和轉移，從而參與子宮腺肌病的發生發展，SFRP4在異位內膜中也可能受到甲基化的調節進而失活，因而減少了對Wnt/β-catenin信號通路的抑制，從而促進了子宮腺肌病的發生發展，其具體機制需進一步研究。

子宮腺肌病雖是良性病變，但存在一些惡性腫瘤的特點，如血管生成、間質浸潤等。WBP2是一種新興的腫瘤相關蛋白，其在乳腺癌組織中呈高表達，是乳腺癌中的雌激素受體（estrogen receptor，ER）和Wnt/β-catenin信號通路的潛在激活因子[33-34]，且與乳腺癌的預后顯著相關。WBP2可能是通過調節β-catenin的表達進而參與調節Wnt/β-catenin信號通路[35]。而WBP2在乳腺癌中以雌激素依賴性方式調節ER的表達[36]。ER的高表達和Wnt信號通路的異常激活是子宮腺肌病發病的重要影響因素[6]。COX-2的表達也可促進子宮腺肌病中雌激素的上調[37]，且大量雌激素可促進上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）的發生[38]。本研究表明，WBP2在子宮腺肌病異位內膜組織中的表達與COX-2呈正相關，因而本研究推測，在子宮腺肌病組織中，WBP2與COX-2可能相互作用并參與Wnt/β-catenin信號通路的表達進而參與子宮腺肌病的發生發展，其具體機制需進一步探究。

本研究也表明，COX-2、SFRP4和WBP2的表達與子宮腺肌病的月經量和子宮大小均無顯著相關性。子宮腺肌病的發生為一個復雜的過程，其中涉及了神經和血管的生成、慢性炎癥的存在和細胞異常增殖凋亡等過程[18]。COX-2、SFRP4和WBP2的表達可能促進子宮腺肌病的發生發展，但COX-2、SFRP4和WBP2可能在疾病的早期參與子宮腺肌病的發生，而子宮腺肌病患者的月經量增多及子宮體積的增大則為子宮腺肌病發展到一定程度后發生的后期事件，因而COX-2、SFRP4和WBP2的表達與子宮腺肌病的月經量及體積無明顯相關性。

綜上所述，COX-2、SFRP4和WBP2可能參與了子宮腺肌病的發生，而COX-2和SFRP4的表達與子宮腺肌病的痛經癥狀顯著相關，COX-2可能是治療子宮腺肌病的一個潛在的分子靶點。

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（收稿日期：2022-01-24） （本文編輯：占匯娟）