麻醉對術后傷口愈合機制與影響的研究進展

趙鑫 劉巖 王紅梅 劉俊江

【摘要】 自2012年美國麻醉師協會（American society of anesthesiologist，ASA）更新了《圍手術期急性疼痛管理臨床實踐指南》，對疼痛管理方法提出指導意見，要求麻醉醫生采用多模式鎮痛的疼痛管理對患者進行圍術期治療，其目的是為了促進傷口早期愈合，減少術后并發癥，患者可以盡早出院，大大減輕患者心理和經濟上的負擔，這是醫患雙方共同的愿望。本文將闡述傷口愈合的機制，從麻醉方面分析對術后傷口愈合的影響，通過掌握多模式鎮痛的麻醉方法和手術創傷的病理生理變化規律，減輕患者的疼痛、預防圍術期應激反應，達到調控機體內環境穩定和加快術后康復的目的，為臨床醫生提供更好的圍術期管理。

【關鍵詞】 傷口愈合 多模式鎮痛 手術應激 炎癥反應

Research Progress in the Mechanism and Effect of Anesthesia on Postoperative Wound Healing/ZHAO Xin， LIU Yan， WANG Hongmei， LIU Junjiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -188

[Abstract] Since 2012， the American society of anesthesiologist （ASA） has updated the Clinical Practice Guidelines for Perioperative Acute Pain Management， which provides guidance on pain management methods and requires anesthesiologists to adopt multimodal analgesia for pain management， the purpose of perioperative treatment for patients is to promote early wound healing and reduce postoperative complications， the patient can be discharged as soon as possible， which greatly reduces the psychological and economic burden of patients， this is the common desire of both doctors and patients. This paper describes the mechanism of wound healing， analysis from the aspects of anesthesia effect on postoperative wound healing， through mastering the multimodal analgesia anesthesia methods and surgical trauma pathological physiology change rule， ease the pain of patients， prevention of perioperative stress response， to regulate the body， the purpose of stable internal environment and accelerate the postoperative rehabilitation for clinical doctors provide better perioperative management.

[Key words] Wound healing Multimodal analgesia Surgical stress Inflammatory response

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.044

手術作為一個應激刺激，能夠誘發機體產生強烈的應激反應，引起多種炎癥因子的釋放。長時間的炎癥反應，會使傷口愈合延遲，增加病理性瘢痕形成的可能。手術中影響傷口愈合的因素有很多，包括微循環、組織氧含量、術中體溫和年齡等，對于麻醉而言，圍術期麻醉管理、麻醉方式和麻醉藥物的選擇等都可對傷口愈合產生影響，本文將從以下幾方面對麻醉與傷口愈合的進展進行綜述。

1 傷口愈合的機制

傷口愈合是體內一個復雜的過程，主要包括止血、炎癥反應、細胞增殖和組織重塑四個階段，各階段在時間和空間上無明顯界限且相互重疊[1]。

1.1 止血階段 止血過程是創面愈合的開始，發生在創傷后數秒至數分鐘之內。當機體組織受損后，相關血管破裂出血，血小板與膠原蛋白接觸，導致激活和聚集，中央的凝血酶引發纖維蛋白網狀物形成，有效阻止出血。血小板除了發揮凝血作用外，還能釋放多種細胞因子、趨化因子和激素，引起炎癥反應，并誘導愈合的下一階段[2]。

1.2 炎癥反應階段 炎癥反應期開始于傷后24 h內，是愈合過程中的一個關鍵階段。炎癥反應程度對于創面愈合至關重要，在早期中性粒細胞上調，其主要作用是識別并清除微生物與病原體，預防感染，此階段會產生腫瘤壞死因子、前列環素、白介素等炎性介質，引發局部炎癥反應，如果此過程出現失調，則會造成全身的炎癥反應[3]。在此期間，血管通透性增加，中性粒細胞和單核細胞等炎癥細胞到傷口部位，起到清除傷口區域的細菌及一些組織內壞死細胞的作用，從而促進傷口愈合[4]。

1.3 細胞增殖階段 大致2～3 d后創面愈合進入細胞增殖階段。這個階段主要由三個過程組成：肉芽組織形成、再上皮化和新生血管形成。肉芽組織由各種細胞和嵌入松散組裝的細胞外基質中的新生毛細血管組成。通過來自肉芽組織上的兩個傷口邊緣的角質形成細胞的遷移來實現再上皮化，使皮膚得以恢復屏障作用[5]。在機體的多種生長因子及細胞外基質的誘導調控下，破裂的血管內的內皮細胞會迅速開始增殖、遷移，最終形成豐富的毛細血管網。毛細血管網與肉芽組織相互融合，并為肉芽的生長提供營養物質和氧氣，有利于傷口創面的組織填充，進一步促進創面愈合。

1.4 創面愈合組織重塑階段 組織重塑階段是創面愈合的最后階段。這個階段的特征主要是從肉芽組織到成熟瘢痕組織的轉變，該過程膠原蛋白Ⅲ被含膠原蛋白Ⅰ的細胞所取代，膠原纖維被重新排列，成纖維細胞凋亡，逐漸形成正常皮膚組織[6]。

2 麻醉管理對術后傷口愈合影響

2.1 微循環 充足的血液供應促進細胞水平的氧合被認為是有效傷口愈合的關鍵。傷口愈合依賴于局部組織區域的微循環，麻醉中平衡麻醉深度，減少手術刺激，維持血流動力學穩定。有效改善微循環、提高氧氣供應，能提高局部組織新陳代謝，增強免疫細胞的免疫能力，有利于壞死組織細胞凋亡，促進正常細胞生長[7]。術中改善微循環的措施主要有控制疼痛、維持體溫恒定、適當補液、增加組織氧含量等。

2.2 氧含量 當皮膚受損時，傷口愈合的每個階段都需要增加氧氣的攝取。研究表明，缺氧最初是一種促進傷口愈合的生理信號，但長期缺氧會抑制傷口愈合，這主要是氧氣能夠促進血管生成、膠原蛋白合成和上皮化而發揮促進傷口愈合的作用[8]。補充氧氣可以增加動脈血液中的血氧分壓，防止細胞水平的氧合下降[9]。

2.3 體溫 圍術期低體溫是指核心體溫低于36 ℃。導致術中低體溫的主要有手術室溫度、手術持續時間、輸血、輸液、麻醉藥及麻醉方式對體溫調節的影響等。低體溫除了影響麻醉藥的代謝，使患者蘇醒延遲，而且對患者的術后恢復極為不利，不僅能誘發機體凝血功能障礙，還會引起機體應激反應，抑制免疫功能，且低體溫狀態下皮膚氧含量不足，抑制傷口對氧的攝取，延長傷口愈合時間，感染風險上升[10]。正常情況下，術中患者體溫應維持在36 ℃以上，所以臨床醫生應根據患者自身情況、手術時間長短、手術部位大小等，選擇是否給予術中保溫。

2.4 年齡 老年人創傷愈合較正常人緩慢的主要原因是隨年齡增大老年人多合并心肺功能不全，組織長期缺氧，新陳代謝較慢，皮膚成纖維細胞的增殖能力下降，且老年人免疫功能減退，抗感染能力降低，故年齡在各類外科手術中被認為是傷口愈合不良的因素之一[11]。在術中應該積極治療合并癥：糾正水電解質及酸堿平衡紊亂、控制血糖、改善心肺功能等，有利于術后傷口愈合，加快康復。

3 麻醉方式對術后傷口愈合的影響

麻醉方式的選擇需要在術前全面、認真的評估患者的生理和心理狀態，最終選擇對患者最有利的麻醉方式。沈偉等[12]將180名甲狀腺癌患者隨機分為三組，分別采用局部麻醉、靜脈鎮痛麻醉、頸叢神經阻滯麻醉三種不同的麻醉方式，觀察對患者術后疼痛及傷口愈合的影響。結果表明，頸叢神經阻滯可顯著降低甲狀腺聯合根治術術后疼痛和不良反應，并且傷口水腫、感染的發生率明顯降低，值得臨床推廣應用。研究發現，與全身麻醉相比，對老年腹部腫物患者行腰硬聯合麻醉復合全身麻醉后血流動力學影響小，并且降低血清IL-6和TNF-α水平，減輕炎癥反應，有助于術后恢復[13]。

4 麻醉藥物對術后傷口愈合的影響

4.1 局麻藥物 局麻藥傷口浸潤鎮痛作為一種使用方便、有效的鎮痛方式，被廣泛應用于臨床。常見的局麻藥有羅哌卡因、利多卡因和布比卡因等。局麻藥可抑制過度的炎癥反應，以達到保護組織，促進傷口愈合的效果。研究顯示，羅哌卡因局部浸潤可增加膠原纖維沉積量、促進創面組織粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌和創面上皮增生，進而發揮傷口愈合的作用[14]。李哲等[15]在傷口前注射相應劑量的利多卡因來觀察對小鼠傷口愈合的影響，結果40 mg/kg利多卡因效果更顯著，10 mg/kg對傷口愈合無明顯促進作用，研究說明，利多卡因可促進傷口愈合且和給藥劑量有關。另有研究顯示，利多卡因和布比卡因抑制膠原蛋白生成，增加水腫和炎癥反應程度，延遲傷口愈合[16]。這些研究表明，局麻藥可能受多方面因素影響傷口愈合，如濃度、劑量、給藥時間等有待進一步研究。

4.2 鎮痛藥物 疼痛已成為第五生命體征，是圍手術期疼痛最常見、最需要及時處理的問題。圍術期常用的鎮痛藥有阿片類藥物和非甾體抗炎藥等，且聯合鎮痛不僅能夠增強鎮痛作用，而且減少不良反應發生率，提高患者依從性。

4.2.1 阿片類藥物 阿片受體激動劑除了鎮痛作用外，還調節血管生成，血管生成是傷口愈合的關鍵過程，而阿片受體拮抗劑（例如納曲酮）具有抗血管生成作用[17]。一項對小鼠的實驗研究表明，阿片受體在傷口愈合的增殖階段和肉芽組織形成中起著關鍵作用[18]。阿片類藥物可減輕機體炎癥反應，促進角質形成細胞遷移和膠原蛋白的合成，加快傷口愈合。

4.2.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥作為多模式鎮痛方案的一個組成部分已被臨床廣泛應用。非甾體抗炎藥主要作用機制是抑制中樞和外周環氧化酶COX和前列腺素（PGs）合成，從而發揮其抗炎、鎮痛和抗痛覺過敏的作用。有研究顯示，酮咯酸通過抑制IL-6促炎因子和增加IL-10抗炎因子的釋放，并使GM-CSF濃度升高，促進傷口愈合[19]。另有Ghiselli等[20]研究發現，雙氯芬酸和酮咯酸可減少結腸吻合口的炎癥細胞和基質金屬蛋白酶9的表達，但膠原沉積和傷口愈合的形態學特征無顯著變化。

5 多模式鎮痛對術后傷口愈合的影響

近年來，有研究表明圍術期鎮痛在充足的鎮痛基礎上，大大減輕患者術后應激反應，提高機體免疫力，促使傷口更快更好的愈合[21]。單一用藥往往效果欠佳并且術后不良反應較多，因而多模式鎮痛（multimodal analgesia，MMA）逐漸被應用于臨床。MMA需要兩種以上的藥物和方法，以達到增強術后鎮痛療效，減少術后鎮痛藥物使用，降低相關不良反應發生率，提高患者生活質量和滿意度[22]。MMA主要應用的藥物有阿片類藥物、非甾體抗炎藥和局麻藥等，其常用的鎮痛方式有全身藥物治療、區域阻滯技術、椎管內麻醉技術、非藥物方法等。張倩等[19]發現，酮咯酸氨丁三醇聯合舒芬太尼可以縮短傷口愈合時間，且酮咯酸氨丁三醇促進GM-CFM表達升高，在傷口愈合過程中起著重要作用。張恒海等[21]研究顯示，氟比洛芬酯與地佐辛可增加成纖維細胞、減少炎癥細胞、促進膠原纖維沉積，且聯合比單獨使用更有利于傷口愈合。局麻藥是多模式鎮痛方法的一個很好的補充。且文獻[23]研究顯示，舒芬太尼與皮下浸潤羅哌卡因聯合傷口愈合效果優于單一使用組。

非藥物治療作為MMA的一部分，主要包括針灸、經皮神經電刺激、按摩等，常與藥物治療聯合應用[24]。現代醫學證實，針灸能提高痛閾起鎮痛效應，并通過抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應發揮抗炎免疫作用，促進機體更快恢復[25]。經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是取電針和穴位針刺兩者的優點，對相應穴位準確定位并貼上電極片，將電流輸入人體以達到鎮痛、抗炎等治療目的。TEAS具有無創、無毒、操作簡便等優點，使得患者更容易接受，在臨床中更易開展。但對于不同疾病的穴位的最佳選擇、治療的時機和時程以及頻數的選擇，仍是今后需要研究的方面。

6 問題與展望

圍術期實施有效的方法，消除或減輕疼痛、減少手術應激、加快術后康復和減少相關并發癥的發生率，一直是臨床研究的熱點。大量研究顯示，良好的鎮痛有利于術后傷口愈合，但是藥物對術后傷口愈合的研究要想更好地服務于臨床，需要進一步精確到藥物的使用濃度、劑量、給藥方式和時間等，以達到最佳的治療效果。多模式鎮痛需要根據患者的不同病因、不同癥狀以及不同條件，采用個性化的精準鎮痛方案。藥物治療通常會增加患者術后不良反應的發生率，所以非藥物治療應該是今后重點研究的方向。加強中西醫結合，成為患者的最佳治療方案，應是重點研究的方向之一。

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（收稿日期：2021-12-16） （本文編輯：張爽）