利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者的效果研究

王瑩瑩

【摘要】 目的：探究利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者的效果分析。方法：選取2019年1月-2020年6月朝陽市第二醫院收治的104例帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者104例，根據隨機數字表法將其分為聯合組和對照組，每組52例。兩組患者均實施常規的帕金森病治療，予以多巴絲肼口服，在此基礎上，對照組加用胰島素注射，聯合組在對照組的基礎上加用利拉魯肽注射。比較兩組療效、血糖指標[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG），糖化血紅蛋白（HbA1c）]、帕金森病綜合評分量表（UPDRS）、帕金森病非運動癥狀評價量表（NMSS）評分、炎癥因子水平[C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）]及不良反應發生情況。結果：聯合組的總有效率為90.38%，高于對照組的73.08%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組UPDRS、NMSS評分均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組頭暈、惡心嘔吐、失眠、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者的效果較好，可明顯改善患者的病情與血糖水平，減輕炎癥反應，且并未增加患者的不良反應，具有較為理想的安全性，值得臨床應用。

【關鍵詞】 利拉魯肽 多巴絲肼 帕金森病 非運動癥狀 糖尿病

Effect of Liraglutide Combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin in the Treatment of Parkinson Disease with Non-motor Symptoms and Diabetes/WANG Yingying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 0-041

[Abstract] Objective： To explore the effect of Liraglutide combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin in the treatment of Parkinson disease with non-motor symptoms and diabetic patients. Method： A total of 104 Parkinson disease patients with non-motor symptoms and diabetes mellitus admitted to the Chaoyang Second Hospital from January 2019 to June 2020 were selected， they were divided into combined group and control group according to random number table method， with 52 patients in each group. Patients in both groups received routine Parkinson disease treatment， which was orally administered with Levodopa and Benserazide Hydrochloride. On this basis， the control group was given Insulin Injection， and combined group was given Liraglutide Injection on the basis of the control group. The efficacy and blood glucose indexes [fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）]， unified Parkinson disease rating scale （UPDRS）， Parkinson disease non-motor symptom evaluation scale （NMSS） score， inflammatory factors [C reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）] and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combined group was 90.38%， which was higher than 73.08% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FPG， 2 h PG and HbA1c of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， UPDRS and NMSS scores of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， CRP and TNF-α of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of dizziness， nausea and vomiting， insomnia and hypoglycemia between two groups （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin is better in patients with non-motor symptoms， which can significantly improve the patient’s condition and blood glucose level， reducing inflammatory response， and did not increase the adverse response of patients， more ideal security， it is worth clinical.

[Key words] Liraglutide Levodopa and Benserazide Hydrochloride Parkinson disease Non-motor symptoms Diabetes

First-author’s address： Chaoyang Second Hospital， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.009

帕金森病是臨床上較為常見的一種神經退行性疾病，一般是由于黑質多巴胺能神經元變性導致，表現為運動癥狀和非運動癥狀[1-2]。有研究指出，60%以上的帕金森病患者具有不同程度的胰島素抵抗和糖耐量改變，而且該疾病患者黑質中存在胰島素受體表達下降的現象，中樞神經元中存在胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體，這表明了帕金森病與糖尿病這兩種疾病之間存在著一定的相關性[3-4]。現階段對于帕金森病、糖尿病的治療主要以改善臨床癥狀、減緩疾病進程為主，其中多巴絲肼是多巴胺受體激動劑，通過刺激多巴胺受體增加大腦多巴胺含量，從而起到改善臨床癥狀的作用，但有研究指出，其對于非運動癥狀的治療效果并不是十分理想[5-6]。而利拉魯肽是一種GLP-1類似物，往往被應用于口服降糖藥物控制不良的糖尿病患者的治療，可通過與胰島內的相應受體結合改善胰島β細胞功能，從而促進胰島素分泌，起到調節血糖的作用[7-8]。對此，筆者選取2019年1月-2020年6月朝陽市第二醫院收治的104例帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者，旨在探究GLP-1聯合美多巴治療的效果與安全性及改善帕金森病非運動癥狀患者效果方面的可行性，為臨床研究提供相關的數據支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月本院收治的104例帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者。納入標準：（1）年齡在80歲以下、意識清晰、精神正常;（2）患者均經過臨床診斷后，確診為帕金森病伴有非運動癥狀;（3）患者均確診為2型糖尿病。排除標準：（1）合并嚴重的心腦血管疾病或由外傷、腦血管疾病引發的帕金森病;（2）合并癲癇、惡性腫瘤、傳染病、肝腎功能異常;（3）患者在參與本研究前，經過相關治療或服用過本研究涉及藥物;（4）對此次研究使用藥物存在較為嚴重的過敏反應。按照隨機數字表法將患者分為聯合組和對照組，每組52例。患者及家屬均對此次研究具有知情權，自愿參與，本次研究經過醫院倫理委員會審核。

1.2 方法 兩組患者均實施相同的健康宣教，并根據患者的病情不同，給予個體化的飲食、運動指導。兩組均予以口服多巴絲肼片[生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10930198，規格：左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg（相當于鹽酸芐絲肼57 mg）]，首次服用1/4片，3次/d，根據患者的病情變化及耐受情況，逐步增加劑量至

1片/次，3次/d，并以此作為藥物維持劑量。對照組在上述基礎上予以睡前皮下注射甘精胰島素注射液[生產廠家：珠海聯邦制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20173001，規格：3 mL︰300單位（預填充）]，首劑量為10單位，根據患者的血糖值變化情況進行適當調整，調整幅度為2單位，每天最大用藥劑量不超過40單位。聯合組在對照組的基礎上加用利拉魯肽注射。皮下注射利拉魯肽注射液[生產廠家：Novo Nordisk A/S，批準文號：注冊證號S20160004，規格：3 mL︰18 mg（預填充注射筆）]，0.6 mg/次，1次/d，維持1周，之后根據患者的耐受情況將劑量調整為1.2～1.8 mg/次，1次/d，并根據患者的具體病情進行適當調整。兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效。其中療效的判定標準分為3級，均依據UPDRS評分下降率與血糖水平而定，顯效為下降率≥50%且HbA1c水平在7%以下，有效為20%≤下降率<50%且HbA1c水平在7%～8%，無效為未達到上述標準。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前后的血糖水平。血糖儀監測空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG），酶法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。（3）比較兩組治療前后帕金森氏病綜合評分量表（UPDRS）和帕金森病非運動癥狀評價量表（NMSS）評分。UPDRS評價患者的綜合癥狀，包括患者精神、行為和情緒（0～16分）;日常生活能力（0～52分）;運動功能（0～56分）;治療并發癥（0～22分）4個部分，總分0～146分，得分越高癥狀越嚴重[9]。NMSS量表共30個條目，每個條目均按照嚴重程度（0～3分）和發生頻率（1～4分）兩個維度來評價，單個條目得分=嚴重程度得分×發生頻率得分，總分0～360分，分數越高表示癥狀越嚴重、越頻繁。（4）比較兩組治療前后炎癥因子水平，抽取血液標本5 mL待檢，并使用ELISA法測定血清C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6），嚴格執行操作標準。（5）比較兩組不良反應發生情況，包括頭暈、惡心嘔吐、失眠和低血糖。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，UPDRS、NMSS評分等計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;療效與安全性等計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組療效比較 聯合組的總有效率為90.38%，高于對照組的73.08%，差異有統計學意義（字2=5.216，P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血糖水平比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后UPDRS、NMSS評分比較 治療前，兩組UPDRS、NMSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組UPDRS、NMSS評分均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組頭暈、惡心嘔吐、失眠、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表6。兩組患者的低血糖等癥狀均較為輕微，經過相關處理后恢復。

3 討論

帕金森病機制復雜，目前尚不明確，但一般認為是由環境因素和遺傳因素引起的一種神經退行性疾病。除了帕金森病的典型癥狀外還可能會引發一些非運動性癥狀，如心血管疾病、消化系統障礙及睡眠障礙、情緒變化等[10]。有研究指出，2型糖尿病患者長期處于高血糖狀態，會對大腦神經細胞造成一定程度的損傷，從而加快帕金森病的進展程度，而且帕金森病非運動癥狀可能與胰島素抵抗引起的黑質內胰島素受體脫敏現象有關[11-12]。有研究發現，調節患者的血糖水平可在一定程度上降低患者帕金森病的發病風險，但選擇何種降糖方式還未能明確[13]。基于糖尿病與帕金森病的密切關系，越來越多的研究開始關注糖尿病藥物對帕金森病的干預。因此，對于帕金森病合并糖尿病的患者而言，選擇不同的降糖方法不僅會影響血糖的控制，還會影響帕金森病的臨床癥狀。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，其通過與胰島相應受體結合，增加胰島素分泌而不增加低血糖風險，從而改善胰島β細胞功能[14-16]。目前已經有研究指出，GLP-1類似物可以在一定程度上改善阿爾茨海默病、中風等各種神經系統疾病的認知功能[17-18]。筆者將其運用至本研究中，結果顯示聯合組的總有效率為90.38%，高于對照組的73.08%，差異有統計學意義（P<0.05）。提示利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者的效果較好。治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療可有效降低患者的血糖水平。治療前，兩組UPDRS、NMSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組UPDRS、NMSS評分均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療可有效改善患者的帕金森病綜合癥狀及非運動癥狀。另外，有研究指出高血糖可以加重腦內氧化應激反應，帕金森病患者血清炎癥因子水平增加，其神經細胞損傷程度越重[19-20]。對此，筆者對機體的炎癥狀態進行了觀察，結果發現，治療前，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療可有效抑制患者的炎癥水平。兩組頭暈、惡心嘔吐、失眠、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。且兩組患者的低血糖等癥狀均較為輕微，經過相關處理后恢復，提示兩組患者雖然治療方案有所差異，但安全性均較為理想。對此次研究結果進行分析，筆者認為，GLP-1受體在大腦中廣泛分布，而利拉魯肽可以通過與海馬體、腦黑質中的受體相結合，促進神經元再生，從而對神經細胞起到保護作用，因此在改善患者血糖水平的同時還有利于改善患者的帕金森病癥狀。但本研究尚未對其具體的機制進行深一步研究，這是本研究的不足之處，在后續的研究中，筆者將針對此方面進行深一步的探索。

綜上所述，利拉魯肽聯合多巴絲肼、胰島素治療帕金森病伴有非運動癥狀合并糖尿病患者的效果較好，可明顯改善患者的病情與血糖水平，減輕炎癥反應，且并未增加患者的不良反應情況，具有較為理想的安全性，值得臨床應用。

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（收稿日期：2021-11-24） （本文編輯：張明瀾）