補腎活血湯聯合阿侖磷酸鈉對絕經后骨質疏松患者臨床療效及免疫調控因子的影響

謝玉城 吳官保 馮帥華 孫湘云 楊屆 萬文淵

【摘要】 目的：探究補腎活血湯聯合阿侖磷酸鈉對絕經后骨質疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）患者臨床療效及免疫調控因子的影響。方法：選擇2019年12月-2020年12月于湖南省中醫藥研究院附屬醫院和湖南省中醫藥大學第一附屬醫院確診并治療的100例PMOP患者，按就診時間順序隨機分將其為對照組與治療組，每組50例。對照組給予阿侖膦酸鈉片治療，治療組在對照組的基礎上加用補腎活血湯制備的中藥濃縮顆粒。比較兩組臨床療效、L1～4骨密度（BMD）、骨代謝指標及免疫調控因子。結果：治療組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。治療后，治療組L1～4的BMD高于對照組（P<0.05）。治療后，治療組血清中堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和骨鈣素（bone gla protein，BGP）、IL-17、TNF-α及TGF-β水平均明顯優于對照組（P<0.05）。結論：補腎活血湯聯合阿侖膦酸鈉可以改善 PMOP患者骨密度水平、骨代謝、免疫調控因子，從而提高臨床療效。

【關鍵詞】 補腎活血湯 絕經后骨質疏松 骨代謝

Effect of Bushen Huoxue Decoction Combined with Alendronate Sodium on the Clinical Efficacy and Immune Regulatory Factors of Postmenopausal Osteoporosis Patients/XIE Yucheng， WU Guanbao， FENG Shuaihua， SUN Xiangyun， YANG Jie， WAN Wenyuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 0-070

[Abstract] Objective： To explore the effect of Bushen Huoxue Decoction combined with Alendronate Sodium on clinical efficacy and immune regulatory factors of postmenopausal osteoporosis （PMOP） patients. Method： A total of 100 PMOP patients diagnosed and treated in the Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine and the First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine from December 2019 to December 2020 were selected. They were randomly divided into control group and treatment group according to the time order of treatment， 50 cases in each group. The control group was treated with Alendronate Sodium Tablets， and the treatment group was additionally treated with TCM concentrated granules prepared by Bushen Huoxue Decoction. Clinical efficacy， L1-4 bone mineral density （BMD）， bone metabolism and immune regulatory factors were compared between the two groups. Result： The total effective rate in treatment group was higher than that in control group （P<0.05）. After treatment， L1-4 BMD in the treatment group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the serum levels of alkaline phosphatase （ALP）， bone gla protein （BGP）， IL-17， TNF-α and TGF-β in the treatment group were significantly better than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bushen Huoxue Decoction combined with Alendronate Sodium can improve the level of bone mineral density， bone metabolism and immune regulatory factors in PMOP patients， thus improving the clinical efficacy.

[Key words] Bushen Huoxue Decoction Postmenopausal osteoporosis Bone metabolism

First-author’s address： Graduate School of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.016

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是由于雌激素降低引起的一種代謝性骨量減少的全身性骨骼疾病，極易并發脆性骨折[1]。骨質疏松癥（osteoporosis，OP）也是老年人中最常見但主要是診斷不足的臨床問題之一。研究發現，OP發病的首要原因除了是由于內分泌系統的生物協調紊亂之外[2]，免疫系統和免疫因子的動態平衡同樣也對OP具有重要的調控作用[3]。骨細胞創造的微環境為免疫系統的發育提供了條件，而免疫細胞可以調節骨代謝。傳統中醫藥治療老年慢性常見疾病具備多靶點、多通路、微毒性及整體綜合調理的獨特優勢。本研究旨在探究傳統中藥方劑補腎活血湯結合阿侖磷酸鈉對PMOP患者臨床療效及免疫調控因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年12月-2020年12月于湖南省中醫藥研究院附屬醫院和湖南省中醫藥大學第一附屬醫院骨科門診及住院部確診并治療的PMOP患者100例。納入標準：（1）符合文獻[4]中關于PMOP的西醫診斷標準，即骨密度低于同性別峰值骨量值2.5個標準差;末次月經后，停經1年以上。（2）符合文獻[5]中骨質疏松癥（骨痿）的中醫相關診斷要求，辨證為腰膝酸痛，背困膝軟，下肢抽搐，怕冷怕熱，時有失眠，四肢潮熱，全身關節疼痛酸楚拒按，舌暗紅或舌下脈絡紫黑，舌瘦而乏津，或舌胖舌邊有齒痕，脈沉弱或脈弦澀即可確診。排除標準：（1）嚴重器質性病變，如子宮肌瘤、接受過卵巢手術者及長期服用糖皮質激素治療者;（2）合并其他嚴重內科疾病;（3）近半年來服用激素類藥物;（4）新發椎體壓縮性骨折超出椎體1/3以上。按就診時間順序隨機分為對照組和治療組，每組50例。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，該研究已得到湖南中醫藥研究院附屬醫院倫理學委員會的批準。

1.2 方法 兩組均予以基礎治療。包括健康宣教，適當鍛煉，口服碳酸鈣D3（生產廠家：惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950029，規格：600 mg/片），1～2片/d。對照組口服阿侖膦酸鈉片（生產廠家：Merck Sharp & Dohme B.V.，注冊證號：J20130085，規格：70 mg/片），1片/周，共6個月。治療組在對照組基礎上加用補腎活血湯中藥顆粒，方藥：補骨脂、熟地各15 g，獨活、杜仲、肉蓯蓉、沒藥、枸杞、菟絲子、當歸尾、萸肉各10 g，紅花6 g。以上11味中藥制備為中藥濃縮顆粒（湖南省中醫藥研究院附屬醫院藥劑室提供），1劑/d，分早晚溫服，共6個月。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組臨床療效。根據文獻[6-7]擬定，顯效：骨密度提高≥1/3胸腰背疼痛消失;有效：骨密度提高≥1/6但<1/3，胸腰背疼痛明顯減輕;無效：骨密度無變化，胸腰背疼痛未改善。（2）比較兩組L1～4骨密度（BMD）。治療前后分別采用X線骨密度檢測儀檢測兩組患者L1～4（腰椎正位片）的BMD。（3）比較兩組骨代謝指標。于治療前后采集兩組靜脈血5 mL，離心，取上清，保存至超低溫冰箱。應用發光免疫分析法檢測堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和骨鈣素（bone gla protein，BGP）水平。（4）比較兩組免疫調控因子。采用ELISA法檢測兩組治療前后血清中IL-17、TGF-β和TNF-α水平。試劑盒：武漢博士德，AR00247、AR00314、AR00218。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組50～70歲，平均（57.79±6.58）歲;病程5個月～8年，平均（4.23±0.79）年。治療組50～68歲，平均（58.23±6.74）歲;病程6個月～9年，平均（4.12±0.74）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=6.549，P=0.028），見表1。

2.3 兩組L1～4的BMD比較 治療前，兩組L1～4的BMD比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組L1～4的BMD均高于治療前，且治療組高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組骨代謝指標比較 治療前，兩組BGP與ALP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組BGP水平均高于治療前，而ALP水平均低于治療前（P<0.05）;治療后，治療組BGP與ALP水平均優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組免疫調控因子比較 與治療前比較，兩組治療后IL-17、TNF-α水平均降低，TGF-β水平均提高，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，治療組血清中IL-17、TNF-α及TGF-β水平均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

PMOP主要見于絕經后的中老年女性，我國PMOP發病率高達50%[8]，在歐美和日本，骨質疏松癥影響超7 500萬人，因其骨脆性增加而極易發生骨折，導致PMOP患者的生存質量嚴重降低。阿侖膦酸鈉是經典的抗骨質疏松藥物，可增加成骨活動，抑制破骨活動[9-10]。中醫認為PMOP因絕經后女性腎中精氣虧虛，入不敷出，骨髓漸空，兼之先后天之正氣漸衰，血液運行失暢，致氣虛血瘀，筋骨失于滋養而空虛，遂為病[11]。補腎活血湯最早來自《傷科大成》，歷史悠久，成效顯著。方中熟地、蓯蓉補腎益精填髓，補骨脂、杜仲補腎強筋以健骨，菟絲子、枸杞歸肝腎以補陽益陰，歸尾、紅花、沒藥之品可通絡活血兼以生血補血，獨活辛溫祛風除濕以通絡，11味中藥合用具有補肝益腎強骨、活血祛瘀通絡的功效。目前補腎活血湯主要用于腰椎間盤突出、骨質疏松癥、膝關節病變等骨科疾病[12-14]。

BGP和ALP主要由成骨細胞分泌或合成，BGP可反應成骨細胞活性，是判斷新骨生成的特異性指標，在骨質疏松患者中成骨活動的減少可以表現為BGP的降低[15]。同時，在骨量減少骨吸收增加時往往伴有血清ALP水平上升。大量研究表明，OP患者血清中BGP、ALP水平均會出現異常改變，可作為補充OP臨床判斷的生化指標[16-17]。本研究結果表明，治療后，治療組BGP水平增加，ALP水平減少，提示補腎活血湯聯合阿侖膦酸鈉能顯著改善PMOP患者的骨代謝水平。IL-17、TGF-β、TNF-α均為免疫系統和骨髓系統共享的調節因子。IL-17可以通過核因子-κB相關受體途徑影響成骨和破骨細胞的數量和活性，最終引起PMOP[18]。TGF-β極具生物活性，不僅可誘導成骨細胞的增殖分化，促進骨的形成，還可阻逆破骨細胞凋亡[19]。TNF-α作為重要的骨吸收因子，在PMOP的經典病理過程中，伴隨雌激素水平的下滑，TNF-α產生增加，間接導致破骨細胞增殖和分化，加劇ALP的產生，促進骨質疏松的進展[20]。根據此次研究結果，治療后，治療組血清中IL-17、TNF-α水平均低于對照組，TGF-β水平高于對照組（P<0.05），提示補腎活血湯聯合阿侖膦酸鈉可有效改善PMOP患者體內相關重要免疫調控因子水平。

綜上所述，補腎活血湯聯合阿侖膦酸鈉可以有效改善骨代謝及免疫調控因子水平，增加PMOP患者骨密度，從而提高臨床療效。

參考文獻

[1] COSMI F，NICOLOSI A， ZATTA G.Osteoporosis risk factors and bone microstructure evaluation：a population breakdown[J].Materials Today：Proceedings，2018，5（13）：26772-26777.

[2]馬春燕，王振國.女性內分泌與骨質疏松[J].中國骨質疏松雜志，2013，19（8）：889-891，896.

[3]常志芳，馮成龍，史曉霞，等.免疫與骨質疏松的研究進展[J].中國骨質疏松雜志，2015，21（4）：508-513.

[4]杜桂迎，余衛，林強，等.WHO雙能X線吸收儀骨質疏松癥診斷標準及其相關問題[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2016，9（3）：330-338.

[5]黃宏興，蔡樺，梁祖建，等.骨質疏松癥（骨痿）的中醫臨床路徑研究[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（1）：12-18.

[6]李士科.益腎健骨丸聯合阿侖磷酸鈉對腎虛血瘀型骨質疏松癥患者的臨床療效[J].中成藥，2021，43（3）：833-835.

[7]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：192-196.

[8]喬林，熊英，徐克惠.絕經后骨質疏松概述[J].實用婦產科雜志，2020，36（7）：481-484.

[9]張方雪，禹寶慶.成骨藥物對骨質疏松疾病促成骨代謝治療的研究進展[J].臨床醫學進展，2020，10（1）：78-83.

[10]鐘亞春，陸璇，徐立.利塞膦酸鈉和阿侖膦酸鈉治療對股骨粗隆下側皮質骨密度變化的影響對比研究[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（6）：842-846.

[11]李紹爍，顧一丹，邵陽，等.CiteSpace知識圖譜可視化分析中醫藥防治絕經后骨質疏松癥[J].中國組織工程研究，2020，24（26）：4224-4230.

[12]張鑫，肖魯偉，童培建.補腎活血湯防治絕經后骨質疏松癥的實驗研究[J].中醫正骨，2010，22（2）：3-6.

[13]秦登明，吳巍，譚漪，等.補腎活血湯治療膝骨關節炎（肝腎虧虛證）48例總結[J].湖南中醫雜志，2019，35（3）：58-59.

[14]吳世英，楊屆，吳官保，等.電針聯合補腎活血湯治療腎虛血瘀型腰椎間盤突出癥60例[J].湖南中醫雜志，2021，37（4）：70-71，110.

[15]鄭曉輝，方秀斌.骨鈣素的基礎與應用研究進展[J].解剖科學進展，1999，5（4）：327-329，332.

[16]鄒楨.阿侖膦酸鈉與鈣劑聯用對絕經后骨質疏松癥患者ALP、IL-6和TNF-α水平的影響[J].抗感染藥學，2014，11（4）：386-388.

[17]李娜.阿侖膦酸鈉聯合鈣爾奇D對骨質疏松癥患者血清BGP水平的影響[J].當代醫學，2021，27（3）：179-180.

[18]黃剛，羅海恩，蘇新平，等.止痛健骨方對原發性骨質疏松癥患者骨密度及OPG、RANKL的影響及療效觀察[J].湖南中醫藥大學學報，2020，40（12）：1544-1547.

[19]賈英民，武密山，李恩.Smads蛋白介導的TGF-β超家族信號轉導的研究進展[J].疑難病雜志，2008，7（3）：185-188.

[20]張兵兵，潘君，鄧小燕，等.破骨細胞骨吸收的分子機制[J].生物醫學工程學雜志，2020，12（6）：1283-1286.

（收稿日期：2021-12-03） （本文編輯：田婧）