雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期直腸癌的療效分析

屈中玉，萬里新，劉揚帆，陶海云，趙得堡，孫星

南陽市中心醫院腫瘤內科，河南 南陽4730090

直腸癌是消化系統中常見的惡性腫瘤，近年來發病率和病死率均呈不斷上升趨勢[1]。直腸癌是由患者的直腸組織細胞發生惡變而產生的，由于其早期癥狀不明顯或因患者疏忽等多方面原因，大多數患者在確診時已發展至晚期，此時已錯過了手術治療的最佳時期，治療手段只能以化療為主[2]。而化療過程中所使用的藥物對患者有較大的不良反應，會使患者的免疫功能受到抑制，降低患者的生活質量。因此，如何減少不良反應的發生，成為治療晚期直腸癌的研究熱點。目前，臨床上用于治療晚期直腸癌的標準方案為氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑[3]。雷替曲塞是一種胸腺嘧啶合成酶抑制劑，其主要是通過與葉酸結合，形成三聯復合物抑制酶的活性，從而導致DNA斷裂及細胞死亡[4]。有研究表明，雷替曲塞用于治療直腸癌患者，其療效與氟尿嘧啶相當，且不良反應較輕[5]。因此，本研究探討雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期直腸癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2019年3月于南陽市中心醫院治療的晚期直腸癌患者的病歷資料。納入標準：①經臨床及影像學檢查確診為晚期直腸癌且無法手術；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[6-7]大于60分；③生存期大于3個月。排除標準：①合并心腦血管疾病；②患精神疾病；③造血功能異常。根據納入、排除標準，共納入170例晚期直腸癌患者，按治療方案不同分為對照組（n=79）和觀察組（n=91）。兩組患者性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組：第1天，靜脈滴注氟尿嘧啶400 mg/m2，然后1200 mg/（m2·d）×2 天持續滴注；第1 天，靜脈滴注亞葉酸鈣400 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2；兩周為一個療程，共進行6 個療程。觀察組：第1 天，靜脈滴注雷替曲塞3 mg/m2，奧沙利鉑130 mg/m2；3周為一個療程，共進行4 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 療效評價 治療4 個療程后評價療效，按照實體瘤療效評價標準[8]分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。完全緩解：原有的腫瘤消失，未出現新病灶；部分緩解：原有的腫瘤體積減少≥50%，未出現新病灶；穩定：原有的腫瘤體積增大＜25%或減少＜50%；進展：原有的腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。

1.3.2 生活質量 采用KPS 評分評價患者的生活質量。KPS 評分為降低、穩定、提高3 個等級，治療后比治療前增加10 分為提高，減少10 分為降低，兩者之間為穩定。改善率=（提高+穩定）例數/總例數×100%。

1.3.3 血清腫瘤標志物 于清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，分離血清。采用電化學發光微粒子免疫分析法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，電化學發光儀及原裝配套試劑盒檢測血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。

1.3.4 不良反應 觀察不良反應發生情況，包括腹瀉、嘔吐、中性粒細胞減少等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

觀察組患者總有效率為40.66%（37/91），疾病控制率為78.02%（71/91），分別高于對照組的22.78%（18/79）和63.29%（50/79），差異均有統計學意義（χ2=6.173、4.473，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的療效

2.2 生活質量的比較

觀察組患者KPS 改善率為89.01%（81/91），明顯高于對照組的73.42%（58/79），差異有統計學意義（χ2=6.896，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者的KPS評分情況[n（%）]

2.3 腫瘤標志物的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA19-9及CA72-4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA19-9 及CA72-4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA19-9及CA72-4水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為18.68%（17/91），明顯低于對照組的41.77%（33/79），差異有統計學意義（P＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

直腸癌是消化系統中常見的一種惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯，誤診率和漏診率高，有75%的患者確診時已發展至晚期[9-10]。晚期直腸癌多伴隨轉移，無法進行手術切除，只能將化療作為主要治療手段[11]。奧沙利鉑抗腫瘤活性高，是繼順鉑和卡鉑后的第三代鉑類化合物，且抑制DNA 作用比順鉑和卡鉑更強[12]，臨床中已經被廣泛應用于乳腺癌、胃癌、淋巴癌等腫瘤的治療，并取得了較為明顯的療效。目前，臨床上治療直腸癌的標準方案是奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣，但患者的不良反應仍比較嚴重[13-14]。雷替曲塞是一種特異性的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，主要通過抑制參與細胞內DNA 合成的胸苷酸合成酶活性，從而導致DNA 斷裂，促進細胞死亡，以此達到抗腫瘤的目的[15]。有研究表明，與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣相比，雷替曲塞的毒性較小，不良反應發生率也較低，療效更好[16-17]。本研究探討了雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案和氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑方案對晚期直腸癌患者的影響，以期為患者提供更好的治療方案，改善其生活質量。

本研究中，觀察組患者總有效率和疾病控制率均高于對照組（P＜0.05），KPS 改善率明顯高于對照組（P＜0.01）。該結果表明，雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期直腸癌患者的效果好，患者的病情有明顯改善，恢復更快，從而提高了其生活質量。

腫瘤標志物是腫瘤細胞或組織自身釋放的某種物質進入人體血液和淋巴液中，常見的直腸癌血清標志物有CEA、CA19-9 及CA72-4[18]。CEA 是一種富含多糖類物質的蛋白質，濃度越高，直腸癌的惡性程度越高[19]。CA19-9是一種黏蛋白的糖類位點，是存在于血液循環中的胃腸癌相關抗原；CA72-4是一種黏蛋白樣腫瘤相關糖蛋白，其水平與腫瘤大小、分期、惡性程度有關[20]。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清腫瘤標志物水平均較本組治療前降低，且觀察組各血清腫瘤標志物水平均低于對照組，提示雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期直腸癌患者具有較好的療效，對腫瘤細胞的增殖有明顯的抑制作用。

本研究中，患者化療后的不良反應主要有嘔吐、腹瀉和骨髓抑制（中性粒細胞減少、貧血、血小板減少），觀察組患者不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；其中觀察組患者中性粒細胞減少發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他不良反應兩組均無顯著差異，提示雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期直腸癌可減輕患者的不良反應，對患者具有較高的安全性。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑可提高晚期直腸癌患者的療效和生活質量，抑制腫瘤細胞增殖，并減少不良反應的發生。