大尺度大腦模型：相關理論，建模策略與典型模型

張軍鵬，蔣 睿，施玉杰

四川大學 電氣工程學院，成都 610065

大尺度大腦模型試圖通過計算機來模擬大腦由于內部或外部刺激產生的復雜響應行為[1]，其模擬的大腦行為橫跨了多個大腦解剖尺度與時空尺度。需要指出的是，基于不同的研究目標，研究人員對于大尺度大腦模型本身有著不同的需求。根據不同的“大尺度大腦模型”對大腦模擬的程度，可將其分為如表1所示的四個等級。由于等級4主要為已得到廣泛應用和研究的人工神經網絡（artificial neural networks），因此本文將不再對相關內容進行贅述。

人類的大腦皮層大約包含140～160億神經元[2]，而小腦皮層幾乎達到了80%的大腦皮層表面積[3]。由于這一數量級過于龐大，再加上過去計算機內存和處理速率等條件的制約，因此很難用計算機模擬得到一個合適的大尺度大腦模型。但是近年來隨著計算機硬件技術的高速發展，特別是2021年Knight等人[4]所提出的利用GPU加速大腦模擬的“程序連接性”方法，使得采用計算機來模擬數十億甚至數百億個神經元以及它們之間復雜的相互作用關系已經成為可能。在理論研究上，自從美國神經生物學家Freeman建立了神經動力學[5]以及2018年Kriegeskorte等人歸納并提出了認知神經計算科學[6]以來，二者的快速發展為大尺度大腦模型相關研究奠定了堅實的理論基礎。

表1 不同范疇的大尺度大腦模型Table 1 Large-scale brain models in different categories

本文從大尺度大腦模型的基本概念出發，對近年來具有代表性的大尺度大腦模型進行了回顧，介紹了大尺度大腦模型相關理論以及構建大尺度大腦模型的主要策略和研究進展，最后對目前存在的問題以及未來可能發展的方向和應用場景進行了總結和展望。

1 大尺度大腦模型相關理論

1.1 大腦分區與功能

如表1所示，無論屬于哪一范疇的大尺度大腦模型，均需模擬出大腦的行為和功能，因此，在介紹具體的大尺度大腦模型之前，必須對大腦的結構和功能加以明確。

大腦在結構上可劃分為大腦皮層、大腦髓質和基底核三大部分[7]。由于大腦皮層主要負責認知以及情感等高級功能[8]，且位于大腦結構的最外層，在信號采集方面較其他深層區域更便捷，因此，已有的大尺度大腦模型基本上都將其作為重點模擬的對象。

如圖1所示，以三條溝壑為界限，大腦皮層可視為由額葉、頂葉、枕葉、顳葉以及島葉[9]五個部分所組成。其中，額葉位于大腦的前部，與之相關的是注意力與短時記憶任務[10]；頂葉在額葉與枕葉之間，位于大腦的中部，人類的感覺（如視覺、聽覺）任務與之相關[11]；枕葉位于大腦的后部，其負責處理與人類視覺有關的任務[12]；顳葉位于雙大腦半球外側裂的下部，外界輸入的信息將在此處得到處理，同時長期記憶任務也與之相關[13]；島葉位于大腦皮層外側溝內部，無法直接從外部觀察到，其參與了情感與意識的產生[14]。

圖1 大腦皮層結構Fig.1 Cerebral cortex structure

1.2 獲取大腦功能連接信息

大腦功能連接反映的是依據不同的功能劃分出不同的大腦區域之間的關聯信息。這些關聯信息可以為模型構建提供功能性指導規則。可通過腦電、腦磁或功能性磁共振成像獲取大腦功能連接信息。由于腦磁與腦電都反映大腦神經元細胞電活動，但腦磁采集、分析較腦電信號來說更加困難且耗時，因此下文只介紹腦電。

1.2.1 腦電信號

腦電信號，又稱腦電圖（electroencephalogram，EEG），是大腦皮層上神經集群活動時產生的電信號的總和[15]。因其采集所需設備簡單方便，且能有效反映大腦皮層狀態，所以部分大尺度大腦模型或通過腦電信號對模型行為施加功能性約束，或通過研究模型中特定成分的模擬腦電信號產生的內在機制來探索大腦內部工作機制。

單個神經元放電產生的電信號十分微弱，且處于不同狀態時振幅不一[16]，由此將導致兩種現象：第一，在大腦皮層上，當內部狀態不同時，自發腦電信號將具有多個不同的頻率；第二，腦電信號在時域上波形不規則，時域波形規律難以總結；但從頻域上看，腦電信號具有節律性。因此，當大腦處于不同的狀態時，腦電信號將具有不同的頻率。腦電信號頻率波段與對應的產生時機如表2所示[17]。

表2 腦電信號頻率波段與對應的大腦狀態Table 2 EEG signal frequency band and corresponding brain state

根據是否由特定的外界刺激誘發產生這一標準，大致上可將腦電信號分為兩類[18]：自發腦電信號以及誘發腦電信號。自發腦電信號是由大腦內部狀態變化而產生的腦電信號，其無需特定的外部刺激參與；誘發腦電信號需要由特定的外部刺激參與：在施加特定的外部刺激后，大腦狀態將發生改變，由此產生誘發腦電信號。比如大腦會被恒定頻率的外界視覺刺激誘發出一種典型的誘發腦電信號——穩態視覺誘發電位（steady statevisual evoked potential，SSVEP）。

值得注意的是，腦電與功能性磁共振成像都有豐富的公開數據集可用，最大程度消除了由于實驗設施匱乏或不一而造成的瓶頸。部分常用的公開數據集如表3所示。

1.2.2 功能性磁共振成像

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一種利用神經影像學對大腦進行成像的技術。fMRI具有非侵入、高空間分辨率（可達到毫米級）的特點[19]，但由于血流動力學反應存在長潛伏期，其時間分辨率差于EEG[20]。

在20世紀90年代，Ogawa等人在傳統磁共振成像的基礎上，結合位于腦功能活動區的氧合血紅蛋白增加將導致磁共振信號增強這一客觀事實[21]，發展出了血氧水平依賴的腦功能性磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD fMRI）。當大腦受到外部刺激時，腦活動區域局部血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例的變化會引起局部組織T2的改變，從而在T2加權像上可以反映出腦組織局部活動功能[22]。BOLD fMRI正是利用該原理對大腦進行成像，使其成為了研究大腦皮層強有力的非侵入式成像技術。

在大尺度大腦模型研究中，BOLD fMRI主要作為構建模型過程中以及模型運行中的功能性約束的一部分。大尺度大腦模型可以從BOLD fMRI影像中獲取功能連接信息，再結合其他信息（如大腦結構信息），最后將上述信息進行整合，以此作為功能性規則來約束大尺度大腦模型對內部或外部刺激的響應行為。

1.3 獲取大腦結構連接信息

大腦結構連接是指神經元、神經集群以及腦區之間解剖學意義上的關聯信息。與大腦功能連接信息類似，大腦結構連接為模型構建提供結構性指導規則，約束模型的結構表現。

目前來說，對于獲取人類大腦的結構連接信息主要通過非侵入式的技術：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。由于二者準確度較高，成像效果較好，并且易于分析處理，因此使用頻率最高。由于DTI本質上是MRI的特殊形式，因此此處將二者合并介紹。與EEG和fMRI一樣，MRI與DTI也擁有種類繁多的公開數據集（見表3）。

表3 部分常用的EEG、fMRI、MRI與DTI公開數據集Table 3 Some commonly used EEG，fMRI，MRI and DTI public datasets

MRI以核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）原理為理論基礎，通過外加快速變化的梯度磁場，來構建精確的物體內部影像[23]。

MRI是斷層成像的一種方式，其主要作用于人體所含水中的氫原子[24]：氫原子在外部磁場照射下將產生磁共振現象，而磁共振現象一旦發生，氫原子就會向外發射電磁信號；之后，對不同組織發射出的不同電磁信號進行處理，即可重建人體內部的結構圖像，獲得結構連接信息。

DTI是傳統磁共振成像的發展變種，其能有效觀察和追蹤大腦白質纖維束[25]。其依據大腦中不同組織中水分子不同的擴散速率和不同的方向，得到各向異性的信息[26]，以此來描述大腦內部的結構連接。

由于MRI技術可以較為準確地呈現出人體內部結構圖像，而DTI可以對大腦白質纖維束進行觀察和追蹤，因此上述兩種技術成為了獲得大腦結構連接信息的利器。在大尺度大腦模型的構建過程中，MRI與DTI成像數據通常應用于建立模型的結構性約束條件。

1.4 計算神經科學

計算神經科學是一門通過計算機程序模擬的方式來構建神經元與神經系統的數學模型的學科，該數學模型在生理學與動力學上符合生物學基本理論，并且能夠精確描述神經元與神經系統[27-29]。

計算神經科學中最早也是最經典的神經元模型是霍克金-赫胥黎模型（Hodgkin-Huxley model），該模型開創了用數學方法建立神經系統理論模型的先河，是計算神經科學的雛形，其創始人因該項工作獲得了1963年諾貝爾生理學或醫學獎。霍克金-赫胥黎模型是在對槍烏賊巨型軸突的神經刺激電位數據總結的基礎上得出的[30]，在之后的數十年間其成為許多神經細胞或神經系統建模相關研究的基石（如神經網絡能量編碼模型[31]，結合了傳統人工神經網絡的新型深度神經網絡模型[32]等）。該模型描述了輸入級神經元膜電流與輸出級膜電壓之間的關系。如圖2所示，該模型將神經細胞的每個組成部分視為一個電路元件[33-34]；其中E為膜電位，電容CM表示脂質雙分子層，RNa和RK是隨時間和膜電位變化的鈉離子與鉀離子流過時經過的阻抗，RL是其他離子流過時經過的常值阻抗；INa為鈉離子電流，IK為鉀離子電流，IL為由氯離子和其他離子產生的漏電流。

圖2 霍克金-赫胥黎模型Fig.2 Hodgkin-Huxley model

在大尺度大腦模型研究中，自底向上建模策略是一種從對神經元建模出發，逐步構建出完整的大尺度大腦模型的建模方法；而計算神經科學是自底向上建模策略的重要基石和主要指導理論。

1.5 大腦動力學

神經動力學將動力學與生物神經系統結合起來，其利用動力學的理論和方法來分析生物神經系統[35]，試圖從動力學的角度來解釋生物神經系統工作與活動的內在機制。而大腦動力學以神經動力學相關理論為基礎，將大腦視為對外界信息產生響應的復雜動力學系統[36]，對大腦進行定量分析研究。大腦動力學認為，大腦之所以具有收集、加工和處理信息的能力，是因為大腦內部的神經元集群在動力學水平上集中作用的結果[37]。

大腦動力學在大尺度大腦模型研究中扮演著相當重要的角色。大腦動力學中的神經集群模型可以模擬大量神經元與突觸之間的復雜相互作用，這些神經集群模型可以與之前介紹的反應大腦功能連接和結構連接的信號結合使用，以模擬更精確的大腦神經集群。

神經群模型（neural mass model，NMM）用于模擬大量神經元和突觸的粗粒度動態活動[38]，其通過多個方程組來模擬多個互相作用的局部神經集群。神經群模型有兩種主要類型[39]：

（1）假設神經元之間動作的連貫性很強，從而導致整個神經集群的動態活動表現得與單個神經元一致。

（2）認為神經集群是一個復雜系統，其各個部分有著不同的動態活動表現，整體動力學也可能并不等于各部分動力學的簡單相加。

圖3展示了一個具有多耦合性質的多神經集群NMM結構，其由多個單神經集群NMM構成。其中，單神經集群NMM基于上述類別（1），其由錐體細胞組模型與局部中間神經元組模型構成：錐體細胞組模型不僅接收中間神經元組的興奮性與抑制性反饋，還接收其他神經集群的興奮性輸入；而局部中間神經元組模型只接收與其鄰近的錐體細胞組模型興奮性輸入。由此，在單神經集群NMM中，其錐體細胞組模型與局部中間神經元組模型互相作用，產生的振蕩構成單神經集群NMM的輸出；單神經集群NMM間相互作用又構成了多神經集群NMM的輸出。

圖3多神經集群NMM結構Fig.3 Neural cluster NMM structure

圖4 腦網絡典型構造流程Fig.4 Typical construction flowchart of BNM

在大尺度大腦模型的構建過程中，通常將DTI與NMM相結合：由DTI獲得大尺度的大腦結構連接數據，這些數據將被用于選擇局部NMM、處理節點之間的傳導延遲。

腦網絡模型（brain network model，BNM）以圖論為基礎理論，對大腦功能連接或結構連接[40]進行建模，是一種探索人類大腦靜態與動態活動的有力工具。BNM本質上是將一組網絡模型通過連接體耦合到一個大尺度神經系統上[41]，得到不同腦區之間的耦合關系，輔助大尺度大腦模型的建模過程。BNM的典型構造流程如圖4所示。

需要指出的是，BNM不等于大尺度大腦模型。BNM可描述跨越多個尺度的腦功能連接或結構連接信息，其用于分析大腦活動，而非模擬大腦活動。

2 大尺度大腦模型的建模策略

不言而喻，構建大尺度大腦模型是一件困難的事情。雖然多年以來大尺度大腦模型有著不同的構建方法，但是根據是從微觀層面還是從介觀層面來構建大尺度大腦模型，可將建模策略抽象出來，分為“自底向上”建模策略和“自頂向下”建模策略。

2.1 自底向上建模策略

最自然的構建策略就是自底向上的構建大尺度大腦模型，因為其符合生物演化的一般規律——從簡單到復雜，由低級至高級。在自底向上建模理論中，如圖5所示，“底”指的是神經元模型和突觸模型，“頂”指的是待建模的大腦子系統——即從模擬單個神經元出發，通過單個神經元模型構建出神經系統模型，最終通過構建與大腦子系統規模相當的多個神經系統模型，模擬出大腦子系統的功能，從而構建出大尺度大腦模型。

圖5 自底向上的建模策略Fig.5 Bottom-up modeling strategy

由上述建模過程可見，在基于該策略建立模型的過程中，存在三個問題。首先，收集可表征神經元之間、神經集群之間相互作用關系的數據并非易事。其次，模型的成功與否，很大程度上取決于一開始所選取的神經元模型是否合適。最后，采用該方法所建立的模型，是由大量神經元模型相互作用組成的，其活動呈現非線性動力學特征，同時也是具備大量層級的復雜系統。根據控制科學中的復雜系統理論[42]，該模型的正確運行十分依賴于復雜系統的“涌現”現象[43]——即系統的特征和行為并非是來自組成該系統的各個成分的特征和行為之和，而是由各個成分在系統中放置的位置、相互作用關系、依賴性等共同作用而產生的。

雖然自底向上建模策略存在上述棘手的問題，但其也擁有不少優勢。第一，從細節出發的好處是模型清晰，可以明確模型中每個層次、每個區域間的相互關系，對探索大腦內在機制十分有幫助。第二，由于該方法從單個神經元出發，因此若想對模型中某個特定層次的區域施加約束條件將變得很容易——這或許將有助于該模型產生正確的“涌現”現象。第三，測量該方法所建立的模型中的某個特定層次的區域細節信息（比如受到外界刺激后所產生的電位大小）同樣并非難事。

2.2 自頂向下建模策略

自頂向下策略的建模路徑剛好與自底向上方法的建模路徑相反。如圖6所示，自頂向下方法是從宏觀層面考慮模型構建問題——其以所需模擬的某個大腦子系統的功能為指導，在建模過程中不追求對單個神經元的行為特征、大腦組織的生物細節等內容進行精確模擬，而重點關注大腦中不同層次的結構的輸入輸出關系，并對該關系進行抽象和提取。

鑒于此，其建模過程顯然更加符合人類的思考方式——先對事物產生感性的認識，通過對事物的深入理解，再構建理性的認識。自頂向下建模策略從全局宏觀層面出發，獨立于生物學中的細節知識，避免了建模過程深陷于細節而不能自拔的情況；同時其也可以在建模過程中使用行為學相關數據和先驗專家知識對其所構建的模型的行為特征進行約束，在行為水平上與其所表征的真實大腦子系統之間建立起明確聯系。

當然，自頂向下的建模策略也存在一些先天缺陷。在建模過程中，由于數據采集等方面的困難，大腦中某些區域的輸入輸出關系不夠清晰，這時就需要對其輸入輸出關系作出假設并進行驗證。而一旦做出了過多的假設，最終得到的模型就可能與真實大腦子系統所表現出來的特征和行為產生一定程度的偏差。同時，自頂向下方法最大的優勢，即站在宏觀層面進行建模，也是其一大劣勢：模型中的細節信息不夠明確，因此采用該方法所建立的模型對大腦進行生物細節層面的研究時將不太容易。

2.3 小結

采用上述兩種建模策略構建大尺度大腦模型的具體過程，可以類比在抽象層次上與其類似的建模任務——構建一只貓的模型。當采用自底向上建模策略時，首先考慮貓的結構組成——五官、毛發、皮膚、尾巴、四肢、內臟等；其次考慮上述元素的組織方式與相互作用——毛發附著在皮膚之上，內臟位于皮膚之內等；最后將上述各層次組裝在一起完成對貓的建模。當采用自頂向下建模策略時，首先考慮貓表現出來的外部特征——貓會進食，會排泄，會行走，會捕獵老鼠等；其次考慮表現出上述外部特征的子結構的輸入輸出關系——視覺信息輸入進貓眼，再由貓腦對信息進行加工處理產生行動決策信息，繼而輸出至四肢，完成行走這一過程；最后將上述各個子結構的輸入輸出關系進行建模，從而得到表征貓的外部行為特征的模型。

由此可見，通過自底向上建模策略或自頂向下建模策略對復雜系統進行建模，并不存在孰優孰劣的說法，二者均可以在一定程度上很好地完成任務。在構建大尺度大腦模型之前，應該根據構建該模型的主要目的來選擇建模方法。若需要從細胞層面分析大腦某種機制的工作原理或某種疾病的成因，那就必須采用自底向上的建模策略；若側重于重現大腦某個子系統的功能，探索其內部行為產生的機制，那么就可以采用自頂向下的建模策略。

3 近年來典型的大尺度大腦模型與應用

近年以來，伴隨著計算機硬件與大尺度大腦模型相關理論研究的發展，大尺度大腦模型研究成果也層出不窮。接下來回顧了五個具有代表意義的大尺度大腦模型，并歸納總結它們對大腦的模擬程度，相應的建模策略，模型的應用方向以及已取得的成果（見表4）。

3.1 哺乳動物丘腦皮層模型

Izhikevich等人研發的哺乳動物丘腦皮層模型[44]是最早的大尺度大腦模型之一。研發該模型的主要目的是研究正常大腦的活動機制。Izhikevich模型在功能上模擬了腦干神經調節系統，包括多巴胺能獎勵系統和膽堿能激活系統。

Izhikevich模型從神經元細胞建模出發，采用了自底向上的建模策略。具體來說，第一，該模型利用DTI數據識別皮層表面的坐標，從而將模型神經元的胞體分配到適當的位置；第二，其使用TensorLine算法[45-46]分析DTI數據，形成模型的白質束，模擬丘腦皮層的解剖結構；第三，根據細胞形態（錐體、星狀、籃狀和非籃狀等），該模型區分了多種興奮性神經元與抑制性神經元，歸納總結了皮質間連接矩陣和層流軸突擴散程度，并以此構建了大腦皮質微電路和丘腦核微電路。該模型中大腦皮質微電路的簡化結構如圖7所示。

圖6 自頂向下的建模策略Fig.6 Top-down modeling strategy

表4 具有代表性的大尺度大腦模型情況概覽Table 4 Overview of representative large-scale brain models

圖7 Izhikevich模型大腦皮質微電路簡化結構Fig.7 Simplified structure of cerebral cortex microcircuits of Izhikevich model

在結構上，Izhikevich模型模擬了：

（1）22種基本類型的神經元，以及具有適當結構分布的分支樹突樹；

（2）經過校準的一百多萬個多室尖峰神經元；

（3）多個丘腦核功能和六層大腦皮質微電路結構；

（4）近5億個具有適當的受體動力學、短期可塑性和長期樹突棘時間依賴性的突觸可塑性突觸。

在測試中，該模型可以輸出模擬EEG和模擬fMRI數據。模擬EEG和模擬fMRI均表現出了與相應的人腦真實信號一致的現象：模擬EEG可以產生δ、α和β等波段的節律；模擬fMRI則表現出了緩慢的額頂葉反相位振蕩。

3.2 人類大腦計劃

人類大腦計劃（human brain project，HBP）是歐盟于2013年啟動的一項為期十年的大型科學研究計劃[47]；其旨在建立從神經細胞層面完全模擬人類大腦結構與功能的大尺度大腦模型，開發通用工具鏈來解碼人類大腦[48]。由此可見，在該計劃中，大尺度大腦模型采用自底向上的建模策略。簡化的模型構建方式如圖8所示[49]。

目前為止，HBP提供了對人類神經元非常詳細且豐富的模擬：HBP所模擬的人類神經元具有獨特的膜特性、非常強的突觸電導以及支持許多非線性樹突亞單位的能力；HBP大尺度大腦模型擁有大量的興奮性突觸與細胞（約30 000個），錐體細胞模型擁有很強的計算能力。此外，HBP已成功開發了可實時控制機器人運動且具有大量生物細節的人類小腦模型[50]、研發了小腦網絡支架模型[51]、建立了在細胞水平上模擬大腦子系統的名為EBRAINS的在線數字研究基礎設施[52]。

3.3 虛擬大腦

虛擬大腦（the virtual brain，TVB）是由Leon等人[53]完成的一個基于圖論的大尺度大腦模型，結合了神經場模型的多模態神經成像集成方法，是全腦水平的計算神經模型。其目標是在大腦組織的介觀層面上開發一個高效、靈活的神經信息學平臺，再現和探索大腦動力學的廣泛功能，實現快速的數據分析和結果可視化。

圖8 HBP計劃中的模型構建方式Fig.8 Model construction method in HBP plan

該模型的構建不同于前述的兩種模型，它采用的是自頂向下的建模策略。該模型使用公開的皮層連接信息（例如CoCoMac數據庫），或纖維束成像數據，或兩者的融合（具有來自CoCoMac的通用方向性的個體纖維束成像）來生成連接矩陣并構建皮層和皮層下大腦網絡。模型的底層網絡由基于動力學的介觀模型來定義，將基于神經動力學的介觀模型與大腦結構數據結合在一起，建立了能模擬再現大腦動力學的耦合微分方程組。

如式（1）所示的隨機微分方程[54]是虛擬大腦中時空網絡動態特性產生的基礎，其描述了該模型中神經集群的連接性。其中，Ψ(x,t)是當時間點位于t時，3D物理空間中位置x處的神經集群的活動向量，其狀態變量個數與由N(Ψ(x,t))定義的神經集群模型的一樣多。連接性分為局部連接（距離為厘米級）和全局連接（距離為分米級），局部連接glocal(x,x′)由x和t之間的連接權重描述，而gglobal(x,x′)定義為全局連接。ν為信號傳播速度，|x-x′|為兩位置間距離，其比值作為全局連接中兩點之間信號傳輸的時間延遲。任意形式的刺激定義為I(x,t)，例如感知、認知或行為擾動。ξ(x,t)為可指定類型及時空特性的噪聲。

該模型擁有兩點優勢：第一，其能夠基于模型推斷不同尺度的大腦神經生理學機制，從而產生介觀大腦神經成像信號，包括腦電圖、局部場電位（LFP）和放電率、功能磁共振成像和腦磁圖（MEG）；第二，該模型建立在明確的解剖結構上，允許輸入個體化的被試大腦數據，重現被試的大腦內部狀態，探索病理現象的成因和可能的治療方法。

3.4 貝葉斯虛擬癲癇患者

貝葉斯虛擬癲癇患者（the Bayesian virtual epileptic patient，BVEP）是Hashemi等人[55]于2020年提出的一個用于推斷癲癇傳播的個性化大規模腦模型中的致癲癇性空間圖的基于概率學的框架；其依賴于個體結構數據的融合，在癲癇擴散的個性化大尺度大腦模型中推斷致癇性的空間圖。

BVEP基于TVB，使用了當前流行的概率編程工具[56（]probabilistic programming languages，PPLs），在二者間建立了信息關聯。BVEP的構建可分為兩步：第一，構建基于TVB的虛擬癲癇患者（virtual epileptic patient，VEP）大尺度大腦模型；第二，將VEP嵌入使用概率編程工具的貝葉斯框架，推斷與驗證模型參數。整體構建流程如圖9所示。

在BVEP中，VEP大尺度大腦模型的構建采用的是自頂向下的建模策略。首先，對每一位參與該工作的癲癇患者都采集了MRI與DTI非侵入腦成像數據，這些腦成像數據用于對癲癇患者腦網絡解剖結構進行重建；其次，將大腦動力學中的NMM應用于每一個重建出來的腦網絡分區，并且使用擴散束成像技術生成結構連接性信息；最后輸入進TVB生成VEP大尺度大腦模型，并導出模擬的神經成像信號。

圖9 BVEP的模型與框架構建流程Fig.9 Model and framework construction flowchart of BVEP

在構建出了VEP大尺度大腦模型后，使用PPL工具與無U形轉彎采樣器（no-U-turn sampler，NUTS）算法[57]與自動微分變分推理（automatic differentiation variational inference，ADVI）算法[58-59]進行對模型進行擬合——腦源活動作為觀察，VEP大尺度大腦模型作為生成模型，構建出最終的BVEP；最后借助Watanabe-Alkaike信息準則[60]和留一法（WAIC/LOO）對BVEP進行交叉驗證，評估BVEP對新數據的預測能力與泛化能力，以改進網絡病理學。

總的來說，BVEP正是大尺度大腦模型應用于模擬精神疾病對大腦神經系統產生的影響方面的代表性工作。BVEP估計了大腦區域的致癇性程度，而基于PPL工具的后驗行為分析驗證了BVEP估計的準確性與可靠性。利用BVEP準確估計得到的大腦區域致癇性，可以用于改善癲癇手術的效果。

3.5 數字孿生大腦

數字孿生大腦（digital twin brain，DTB）是由Zhang等人[61]于2021年提出并實現的基于TVB的大尺度大腦模型。構建該模型的目的是在全腦水平上探索SSVEP的內在機制，包括SSVEP的頻率敏感性和大腦對其進行調控的機制。

該模型的構建采用自頂向下的建模策略，利用外部測量得到的大腦信號作為模型的約束條件，并且在靜息態下使用迭代擬合策略[62]對模型進行優化。其使用MRI技術，結合了功能連接性（FC）和結構連接性（SC）來構建大尺度大腦模型。具體來說，建模過程中對每個被試進行擴散光譜成像（DSI），跟蹤白質束，然后使用66個灰質皮層區域的解剖標志構建出經驗SC矩陣；同時，在靜息狀態下使用相同的66個皮層區域獲得血液氧合水平依賴信號（BOLD信號），再從上述皮層區域BOLD信號中得到全局平均信號，由不同腦區BOLD信號的Pearson相關性，構建出每個被試的靜息狀態FC矩陣，所有受試者的平均FC矩陣即為經驗FC矩陣；最后，再根據經驗SC矩陣與經驗FC矩陣構成的耦合矩陣，建立表征該大尺度大腦模型的微分方程組[61]。

該微分方程組如式（2）所示：

其中，j是指腦區的索引編號；代表第j個腦區興奮性（E）或抑制性（I）神經群的平均放電率；代表相應的時間常數；ξj(t)代表均值為零的高斯白噪聲；代表第j個腦區興奮性和抑制性神經群的標準差；傳遞函數φ(x)=x/(1-e-x)用于利用電流x計算放電率；,表征突觸輸入，由四個突觸耦合變量控制(JEE,JEI,JIE,JII)；為背景輸入，用于表征每個興奮性群體維持自發的大腦活動；為來自除j以外的其他腦區的整體突觸輸入；為對第j個腦區的外部刺激。

該模型在一定程度上解釋了SSVEP的內在機制，主要結論為：

（1）α波段的刺激會引發強烈的SSVEP反應。

（2）非線性誘導與共振造成SSVEP的頻率敏感性，這種敏感性可以由大腦內源性因素進行調節。

該模型將大腦的功能和結構特征結合在了一起，能夠再現大腦動力學的重要特征，提供了相較于TVB來說更加豐富的大腦動力學模擬。

4 總結與展望

在前文對當前大尺度大腦模型研究的綜述和回顧的基礎上，下面對研究現狀進行總結，并根據大尺度大腦模型的特點歸納其目前存在的問題及可能的解決方案，展望了未來可能的發展趨勢與應用前景。

4.1 研究現狀總結

近年以來，大尺度大腦模型研究取得了很大的進展。以自底向上或自頂向下為建模策略的各種模型層出不窮，大腦建模方法也在不斷的發展之中。

哺乳動物丘腦皮層模型的建立開創了成功構建大尺度大腦模型的先河；歐盟開展的“人類大腦計劃”以及虛擬大腦的上線運行極大地推動了大尺度大腦模型研究；而貝葉斯虛擬癲癇患者與數字孿生大腦探索SSVEP機制則展現了大尺度大腦模型在研究大腦內在工作機制方面的良好前景。

4.2 目前存在的問題及可能的解決方案

（1）大尺度大腦模型目前仍缺乏統一的綜合性模型構建理論

由于不同的研究人員對大尺度大腦模型有著不同的理解，不同的研究任務也有著不同的研究目標，因此導致大尺度大腦模型的具體構建方法十分多樣。將來有必要建立統一的綜合性模型構建理論，滿足不同研究目標，解決不同建模方法帶來的模型測試困難、衡量指標不一的問題，統一指導大尺度大腦模型構建工作，簡化其復雜的研究方法，加快整體研究進展。

（2）現有的大尺度大腦模型并未全面考慮大腦腦區內部分層結構

有研究表明，專門的神經元亞型層分層組織構成大腦皮層[63-66]，且這種分層結構有可能在腦區之間的信號傳播和調制中發揮重要作用[67]。因此，將來有必要構建一個具有詳細生物細節的腦區內部分層結構的大尺度大腦模型，從而更好地從結構和功能上模擬大腦。

4.3 發展趨勢與應用前景

考慮到大腦是人類乃至哺乳動物產生意識和智慧的器官，因此，盡管當前存在上述問題，但大尺度大腦模型研究仍然具有巨大的發展潛力和寬廣的應用前景。

第一，一旦研發出更加詳細、更加完整的大尺度大腦模型，其可作為新一代人工智能核心，實現類腦智能，解決當前主流人工智能模型在某些任務上表現遠不如人腦的問題（比如視覺任務），推動強人工智能時代的到來；第二，大尺度大腦模型可深度探索大腦工作機制與功能，臨床上可將其應用于模擬神經系統疾病對大腦產生的影響或研究其成因，設計出對抗神經系統疾病的新治療策略；第三，長遠來看，大尺度大腦模型還可以用于探索人類智慧、意識等高級活動的起源和作用機制。

綜上所述，在可預見的未來，基于一系列現實目的，大尺度大腦模型的相關研究必將迎來蓬勃發展時期。