大尺度大腦模型：相關(guān)理論，建模策略與典型模型

張軍鵬，蔣 睿，施玉杰

四川大學(xué) 電氣工程學(xué)院，成都 610065

大尺度大腦模型試圖通過計(jì)算機(jī)來模擬大腦由于內(nèi)部或外部刺激產(chǎn)生的復(fù)雜響應(yīng)行為[1]，其模擬的大腦行為橫跨了多個(gè)大腦解剖尺度與時(shí)空尺度。需要指出的是，基于不同的研究目標(biāo)，研究人員對于大尺度大腦模型本身有著不同的需求。根據(jù)不同的“大尺度大腦模型”對大腦模擬的程度，可將其分為如表1所示的四個(gè)等級。由于等級4主要為已得到廣泛應(yīng)用和研究的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural networks），因此本文將不再對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行贅述。

人類的大腦皮層大約包含140～160億神經(jīng)元[2]，而小腦皮層幾乎達(dá)到了80%的大腦皮層表面積[3]。由于這一數(shù)量級過于龐大，再加上過去計(jì)算機(jī)內(nèi)存和處理速率等條件的制約，因此很難用計(jì)算機(jī)模擬得到一個(gè)合適的大尺度大腦模型。但是近年來隨著計(jì)算機(jī)硬件技術(shù)的高速發(fā)展，特別是2021年Knight等人[4]所提出的利用GPU加速大腦模擬的“程序連接性”方法，使得采用計(jì)算機(jī)來模擬數(shù)十億甚至數(shù)百億個(gè)神經(jīng)元以及它們之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系已經(jīng)成為可能。在理論研究上，自從美國神經(jīng)生物學(xué)家Freeman建立了神經(jīng)動力學(xué)[5]以及2018年Kriegeskorte等人歸納并提出了認(rèn)知神經(jīng)計(jì)算科學(xué)[6]以來，二者的快速發(fā)展為大尺度大腦模型相關(guān)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

表1 不同范疇的大尺度大腦模型Table 1 Large-scale brain models in different categories

本文從大尺度大腦模型的基本概念出發(fā)，對近年來具有代表性的大尺度大腦模型進(jìn)行了回顧，介紹了大尺度大腦模型相關(guān)理論以及構(gòu)建大尺度大腦模型的主要策略和研究進(jìn)展，最后對目前存在的問題以及未來可能發(fā)展的方向和應(yīng)用場景進(jìn)行了總結(jié)和展望。

1 大尺度大腦模型相關(guān)理論

1.1 大腦分區(qū)與功能

如表1所示，無論屬于哪一范疇的大尺度大腦模型，均需模擬出大腦的行為和功能，因此，在介紹具體的大尺度大腦模型之前，必須對大腦的結(jié)構(gòu)和功能加以明確。

大腦在結(jié)構(gòu)上可劃分為大腦皮層、大腦髓質(zhì)和基底核三大部分[7]。由于大腦皮層主要負(fù)責(zé)認(rèn)知以及情感等高級功能[8]，且位于大腦結(jié)構(gòu)的最外層，在信號采集方面較其他深層區(qū)域更便捷，因此，已有的大尺度大腦模型基本上都將其作為重點(diǎn)模擬的對象。

如圖1所示，以三條溝壑為界限，大腦皮層可視為由額葉、頂葉、枕葉、顳葉以及島葉[9]五個(gè)部分所組成。其中，額葉位于大腦的前部，與之相關(guān)的是注意力與短時(shí)記憶任務(wù)[10]；頂葉在額葉與枕葉之間，位于大腦的中部，人類的感覺（如視覺、聽覺）任務(wù)與之相關(guān)[11]；枕葉位于大腦的后部，其負(fù)責(zé)處理與人類視覺有關(guān)的任務(wù)[12]；顳葉位于雙大腦半球外側(cè)裂的下部，外界輸入的信息將在此處得到處理，同時(shí)長期記憶任務(wù)也與之相關(guān)[13]；島葉位于大腦皮層外側(cè)溝內(nèi)部，無法直接從外部觀察到，其參與了情感與意識的產(chǎn)生[14]。

圖1 大腦皮層結(jié)構(gòu)Fig.1 Cerebral cortex structure

1.2 獲取大腦功能連接信息

大腦功能連接反映的是依據(jù)不同的功能劃分出不同的大腦區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)信息。這些關(guān)聯(lián)信息可以為模型構(gòu)建提供功能性指導(dǎo)規(guī)則。可通過腦電、腦磁或功能性磁共振成像獲取大腦功能連接信息。由于腦磁與腦電都反映大腦神經(jīng)元細(xì)胞電活動，但腦磁采集、分析較腦電信號來說更加困難且耗時(shí)，因此下文只介紹腦電。

1.2.1 腦電信號

腦電信號，又稱腦電圖（electroencephalogram，EEG），是大腦皮層上神經(jīng)集群活動時(shí)產(chǎn)生的電信號的總和[15]。因其采集所需設(shè)備簡單方便，且能有效反映大腦皮層狀態(tài)，所以部分大尺度大腦模型或通過腦電信號對模型行為施加功能性約束，或通過研究模型中特定成分的模擬腦電信號產(chǎn)生的內(nèi)在機(jī)制來探索大腦內(nèi)部工作機(jī)制。

單個(gè)神經(jīng)元放電產(chǎn)生的電信號十分微弱，且處于不同狀態(tài)時(shí)振幅不一[16]，由此將導(dǎo)致兩種現(xiàn)象：第一，在大腦皮層上，當(dāng)內(nèi)部狀態(tài)不同時(shí)，自發(fā)腦電信號將具有多個(gè)不同的頻率；第二，腦電信號在時(shí)域上波形不規(guī)則，時(shí)域波形規(guī)律難以總結(jié)；但從頻域上看，腦電信號具有節(jié)律性。因此，當(dāng)大腦處于不同的狀態(tài)時(shí)，腦電信號將具有不同的頻率。腦電信號頻率波段與對應(yīng)的產(chǎn)生時(shí)機(jī)如表2所示[17]。

表2 腦電信號頻率波段與對應(yīng)的大腦狀態(tài)Table 2 EEG signal frequency band and corresponding brain state

根據(jù)是否由特定的外界刺激誘發(fā)產(chǎn)生這一標(biāo)準(zhǔn)，大致上可將腦電信號分為兩類[18]：自發(fā)腦電信號以及誘發(fā)腦電信號。自發(fā)腦電信號是由大腦內(nèi)部狀態(tài)變化而產(chǎn)生的腦電信號，其無需特定的外部刺激參與；誘發(fā)腦電信號需要由特定的外部刺激參與：在施加特定的外部刺激后，大腦狀態(tài)將發(fā)生改變，由此產(chǎn)生誘發(fā)腦電信號。比如大腦會被恒定頻率的外界視覺刺激誘發(fā)出一種典型的誘發(fā)腦電信號——穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位（steady statevisual evoked potential，SSVEP）。

值得注意的是，腦電與功能性磁共振成像都有豐富的公開數(shù)據(jù)集可用，最大程度消除了由于實(shí)驗(yàn)設(shè)施匱乏或不一而造成的瓶頸。部分常用的公開數(shù)據(jù)集如表3所示。

1.2.2 功能性磁共振成像

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一種利用神經(jīng)影像學(xué)對大腦進(jìn)行成像的技術(shù)。fMRI具有非侵入、高空間分辨率（可達(dá)到毫米級）的特點(diǎn)[19]，但由于血流動力學(xué)反應(yīng)存在長潛伏期，其時(shí)間分辨率差于EEG[20]。

在20世紀(jì)90年代，Ogawa等人在傳統(tǒng)磁共振成像的基礎(chǔ)上，結(jié)合位于腦功能活動區(qū)的氧合血紅蛋白增加將導(dǎo)致磁共振信號增強(qiáng)這一客觀事實(shí)[21]，發(fā)展出了血氧水平依賴的腦功能性磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD fMRI）。當(dāng)大腦受到外部刺激時(shí)，腦活動區(qū)域局部血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例的變化會引起局部組織T2的改變，從而在T2加權(quán)像上可以反映出腦組織局部活動功能[22]。BOLD fMRI正是利用該原理對大腦進(jìn)行成像，使其成為了研究大腦皮層強(qiáng)有力的非侵入式成像技術(shù)。

在大尺度大腦模型研究中，BOLD fMRI主要作為構(gòu)建模型過程中以及模型運(yùn)行中的功能性約束的一部分。大尺度大腦模型可以從BOLD fMRI影像中獲取功能連接信息，再結(jié)合其他信息（如大腦結(jié)構(gòu)信息），最后將上述信息進(jìn)行整合，以此作為功能性規(guī)則來約束大尺度大腦模型對內(nèi)部或外部刺激的響應(yīng)行為。

1.3 獲取大腦結(jié)構(gòu)連接信息

大腦結(jié)構(gòu)連接是指神經(jīng)元、神經(jīng)集群以及腦區(qū)之間解剖學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)信息。與大腦功能連接信息類似，大腦結(jié)構(gòu)連接為模型構(gòu)建提供結(jié)構(gòu)性指導(dǎo)規(guī)則，約束模型的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)。

目前來說，對于獲取人類大腦的結(jié)構(gòu)連接信息主要通過非侵入式的技術(shù)：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。由于二者準(zhǔn)確度較高，成像效果較好，并且易于分析處理，因此使用頻率最高。由于DTI本質(zhì)上是MRI的特殊形式，因此此處將二者合并介紹。與EEG和fMRI一樣，MRI與DTI也擁有種類繁多的公開數(shù)據(jù)集（見表3）。

表3 部分常用的EEG、fMRI、MRI與DTI公開數(shù)據(jù)集Table 3 Some commonly used EEG，fMRI，MRI and DTI public datasets

MRI以核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）原理為理論基礎(chǔ)，通過外加快速變化的梯度磁場，來構(gòu)建精確的物體內(nèi)部影像[23]。

MRI是斷層成像的一種方式，其主要作用于人體所含水中的氫原子[24]：氫原子在外部磁場照射下將產(chǎn)生磁共振現(xiàn)象，而磁共振現(xiàn)象一旦發(fā)生，氫原子就會向外發(fā)射電磁信號；之后，對不同組織發(fā)射出的不同電磁信號進(jìn)行處理，即可重建人體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像，獲得結(jié)構(gòu)連接信息。

DTI是傳統(tǒng)磁共振成像的發(fā)展變種，其能有效觀察和追蹤大腦白質(zhì)纖維束[25]。其依據(jù)大腦中不同組織中水分子不同的擴(kuò)散速率和不同的方向，得到各向異性的信息[26]，以此來描述大腦內(nèi)部的結(jié)構(gòu)連接。

由于MRI技術(shù)可以較為準(zhǔn)確地呈現(xiàn)出人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像，而DTI可以對大腦白質(zhì)纖維束進(jìn)行觀察和追蹤，因此上述兩種技術(shù)成為了獲得大腦結(jié)構(gòu)連接信息的利器。在大尺度大腦模型的構(gòu)建過程中，MRI與DTI成像數(shù)據(jù)通常應(yīng)用于建立模型的結(jié)構(gòu)性約束條件。

1.4 計(jì)算神經(jīng)科學(xué)

計(jì)算神經(jīng)科學(xué)是一門通過計(jì)算機(jī)程序模擬的方式來構(gòu)建神經(jīng)元與神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型的學(xué)科，該數(shù)學(xué)模型在生理學(xué)與動力學(xué)上符合生物學(xué)基本理論，并且能夠精確描述神經(jīng)元與神經(jīng)系統(tǒng)[27-29]。

計(jì)算神經(jīng)科學(xué)中最早也是最經(jīng)典的神經(jīng)元模型是霍克金-赫胥黎模型（Hodgkin-Huxley model），該模型開創(chuàng)了用數(shù)學(xué)方法建立神經(jīng)系統(tǒng)理論模型的先河，是計(jì)算神經(jīng)科學(xué)的雛形，其創(chuàng)始人因該項(xiàng)工作獲得了1963年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。霍克金-赫胥黎模型是在對槍烏賊巨型軸突的神經(jīng)刺激電位數(shù)據(jù)總結(jié)的基礎(chǔ)上得出的[30]，在之后的數(shù)十年間其成為許多神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)系統(tǒng)建模相關(guān)研究的基石（如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量編碼模型[31]，結(jié)合了傳統(tǒng)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新型深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型[32]等）。該模型描述了輸入級神經(jīng)元膜電流與輸出級膜電壓之間的關(guān)系。如圖2所示，該模型將神經(jīng)細(xì)胞的每個(gè)組成部分視為一個(gè)電路元件[33-34]；其中E為膜電位，電容CM表示脂質(zhì)雙分子層，RNa和RK是隨時(shí)間和膜電位變化的鈉離子與鉀離子流過時(shí)經(jīng)過的阻抗，RL是其他離子流過時(shí)經(jīng)過的常值阻抗；INa為鈉離子電流，IK為鉀離子電流，IL為由氯離子和其他離子產(chǎn)生的漏電流。

圖2 霍克金-赫胥黎模型Fig.2 Hodgkin-Huxley model

在大尺度大腦模型研究中，自底向上建模策略是一種從對神經(jīng)元建模出發(fā)，逐步構(gòu)建出完整的大尺度大腦模型的建模方法；而計(jì)算神經(jīng)科學(xué)是自底向上建模策略的重要基石和主要指導(dǎo)理論。

1.5 大腦動力學(xué)

神經(jīng)動力學(xué)將動力學(xué)與生物神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合起來，其利用動力學(xué)的理論和方法來分析生物神經(jīng)系統(tǒng)[35]，試圖從動力學(xué)的角度來解釋生物神經(jīng)系統(tǒng)工作與活動的內(nèi)在機(jī)制。而大腦動力學(xué)以神經(jīng)動力學(xué)相關(guān)理論為基礎(chǔ)，將大腦視為對外界信息產(chǎn)生響應(yīng)的復(fù)雜動力學(xué)系統(tǒng)[36]，對大腦進(jìn)行定量分析研究。大腦動力學(xué)認(rèn)為，大腦之所以具有收集、加工和處理信息的能力，是因?yàn)榇竽X內(nèi)部的神經(jīng)元集群在動力學(xué)水平上集中作用的結(jié)果[37]。

大腦動力學(xué)在大尺度大腦模型研究中扮演著相當(dāng)重要的角色。大腦動力學(xué)中的神經(jīng)集群模型可以模擬大量神經(jīng)元與突觸之間的復(fù)雜相互作用，這些神經(jīng)集群模型可以與之前介紹的反應(yīng)大腦功能連接和結(jié)構(gòu)連接的信號結(jié)合使用，以模擬更精確的大腦神經(jīng)集群。

神經(jīng)群模型（neural mass model，NMM）用于模擬大量神經(jīng)元和突觸的粗粒度動態(tài)活動[38]，其通過多個(gè)方程組來模擬多個(gè)互相作用的局部神經(jīng)集群。神經(jīng)群模型有兩種主要類型[39]：

（1）假設(shè)神經(jīng)元之間動作的連貫性很強(qiáng)，從而導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)集群的動態(tài)活動表現(xiàn)得與單個(gè)神經(jīng)元一致。

（2）認(rèn)為神經(jīng)集群是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，其各個(gè)部分有著不同的動態(tài)活動表現(xiàn)，整體動力學(xué)也可能并不等于各部分動力學(xué)的簡單相加。

圖3展示了一個(gè)具有多耦合性質(zhì)的多神經(jīng)集群NMM結(jié)構(gòu)，其由多個(gè)單神經(jīng)集群NMM構(gòu)成。其中，單神經(jīng)集群NMM基于上述類別（1），其由錐體細(xì)胞組模型與局部中間神經(jīng)元組模型構(gòu)成：錐體細(xì)胞組模型不僅接收中間神經(jīng)元組的興奮性與抑制性反饋，還接收其他神經(jīng)集群的興奮性輸入；而局部中間神經(jīng)元組模型只接收與其鄰近的錐體細(xì)胞組模型興奮性輸入。由此，在單神經(jīng)集群NMM中，其錐體細(xì)胞組模型與局部中間神經(jīng)元組模型互相作用，產(chǎn)生的振蕩構(gòu)成單神經(jīng)集群NMM的輸出；單神經(jīng)集群NMM間相互作用又構(gòu)成了多神經(jīng)集群NMM的輸出。

圖3多神經(jīng)集群NMM結(jié)構(gòu)Fig.3 Neural cluster NMM structure

圖4 腦網(wǎng)絡(luò)典型構(gòu)造流程Fig.4 Typical construction flowchart of BNM

在大尺度大腦模型的構(gòu)建過程中，通常將DTI與NMM相結(jié)合：由DTI獲得大尺度的大腦結(jié)構(gòu)連接數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將被用于選擇局部NMM、處理節(jié)點(diǎn)之間的傳導(dǎo)延遲。

腦網(wǎng)絡(luò)模型（brain network model，BNM）以圖論為基礎(chǔ)理論，對大腦功能連接或結(jié)構(gòu)連接[40]進(jìn)行建模，是一種探索人類大腦靜態(tài)與動態(tài)活動的有力工具。BNM本質(zhì)上是將一組網(wǎng)絡(luò)模型通過連接體耦合到一個(gè)大尺度神經(jīng)系統(tǒng)上[41]，得到不同腦區(qū)之間的耦合關(guān)系，輔助大尺度大腦模型的建模過程。BNM的典型構(gòu)造流程如圖4所示。

需要指出的是，BNM不等于大尺度大腦模型。BNM可描述跨越多個(gè)尺度的腦功能連接或結(jié)構(gòu)連接信息，其用于分析大腦活動，而非模擬大腦活動。

2 大尺度大腦模型的建模策略

不言而喻，構(gòu)建大尺度大腦模型是一件困難的事情。雖然多年以來大尺度大腦模型有著不同的構(gòu)建方法，但是根據(jù)是從微觀層面還是從介觀層面來構(gòu)建大尺度大腦模型，可將建模策略抽象出來，分為“自底向上”建模策略和“自頂向下”建模策略。

2.1 自底向上建模策略

最自然的構(gòu)建策略就是自底向上的構(gòu)建大尺度大腦模型，因?yàn)槠浞仙镅莼囊话阋?guī)律——從簡單到復(fù)雜，由低級至高級。在自底向上建模理論中，如圖5所示，“底”指的是神經(jīng)元模型和突觸模型，“頂”指的是待建模的大腦子系統(tǒng)——即從模擬單個(gè)神經(jīng)元出發(fā)，通過單個(gè)神經(jīng)元模型構(gòu)建出神經(jīng)系統(tǒng)模型，最終通過構(gòu)建與大腦子系統(tǒng)規(guī)模相當(dāng)?shù)亩鄠€(gè)神經(jīng)系統(tǒng)模型，模擬出大腦子系統(tǒng)的功能，從而構(gòu)建出大尺度大腦模型。

圖5 自底向上的建模策略Fig.5 Bottom-up modeling strategy

由上述建模過程可見，在基于該策略建立模型的過程中，存在三個(gè)問題。首先，收集可表征神經(jīng)元之間、神經(jīng)集群之間相互作用關(guān)系的數(shù)據(jù)并非易事。其次，模型的成功與否，很大程度上取決于一開始所選取的神經(jīng)元模型是否合適。最后，采用該方法所建立的模型，是由大量神經(jīng)元模型相互作用組成的，其活動呈現(xiàn)非線性動力學(xué)特征，同時(shí)也是具備大量層級的復(fù)雜系統(tǒng)。根據(jù)控制科學(xué)中的復(fù)雜系統(tǒng)理論[42]，該模型的正確運(yùn)行十分依賴于復(fù)雜系統(tǒng)的“涌現(xiàn)”現(xiàn)象[43]——即系統(tǒng)的特征和行為并非是來自組成該系統(tǒng)的各個(gè)成分的特征和行為之和，而是由各個(gè)成分在系統(tǒng)中放置的位置、相互作用關(guān)系、依賴性等共同作用而產(chǎn)生的。

雖然自底向上建模策略存在上述棘手的問題，但其也擁有不少優(yōu)勢。第一，從細(xì)節(jié)出發(fā)的好處是模型清晰，可以明確模型中每個(gè)層次、每個(gè)區(qū)域間的相互關(guān)系，對探索大腦內(nèi)在機(jī)制十分有幫助。第二，由于該方法從單個(gè)神經(jīng)元出發(fā)，因此若想對模型中某個(gè)特定層次的區(qū)域施加約束條件將變得很容易——這或許將有助于該模型產(chǎn)生正確的“涌現(xiàn)”現(xiàn)象。第三，測量該方法所建立的模型中的某個(gè)特定層次的區(qū)域細(xì)節(jié)信息（比如受到外界刺激后所產(chǎn)生的電位大小）同樣并非難事。

2.2 自頂向下建模策略

自頂向下策略的建模路徑剛好與自底向上方法的建模路徑相反。如圖6所示，自頂向下方法是從宏觀層面考慮模型構(gòu)建問題——其以所需模擬的某個(gè)大腦子系統(tǒng)的功能為指導(dǎo)，在建模過程中不追求對單個(gè)神經(jīng)元的行為特征、大腦組織的生物細(xì)節(jié)等內(nèi)容進(jìn)行精確模擬，而重點(diǎn)關(guān)注大腦中不同層次的結(jié)構(gòu)的輸入輸出關(guān)系，并對該關(guān)系進(jìn)行抽象和提取。

鑒于此，其建模過程顯然更加符合人類的思考方式——先對事物產(chǎn)生感性的認(rèn)識，通過對事物的深入理解，再構(gòu)建理性的認(rèn)識。自頂向下建模策略從全局宏觀層面出發(fā)，獨(dú)立于生物學(xué)中的細(xì)節(jié)知識，避免了建模過程深陷于細(xì)節(jié)而不能自拔的情況；同時(shí)其也可以在建模過程中使用行為學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)和先驗(yàn)專家知識對其所構(gòu)建的模型的行為特征進(jìn)行約束，在行為水平上與其所表征的真實(shí)大腦子系統(tǒng)之間建立起明確聯(lián)系。

當(dāng)然，自頂向下的建模策略也存在一些先天缺陷。在建模過程中，由于數(shù)據(jù)采集等方面的困難，大腦中某些區(qū)域的輸入輸出關(guān)系不夠清晰，這時(shí)就需要對其輸入輸出關(guān)系作出假設(shè)并進(jìn)行驗(yàn)證。而一旦做出了過多的假設(shè)，最終得到的模型就可能與真實(shí)大腦子系統(tǒng)所表現(xiàn)出來的特征和行為產(chǎn)生一定程度的偏差。同時(shí)，自頂向下方法最大的優(yōu)勢，即站在宏觀層面進(jìn)行建模，也是其一大劣勢：模型中的細(xì)節(jié)信息不夠明確，因此采用該方法所建立的模型對大腦進(jìn)行生物細(xì)節(jié)層面的研究時(shí)將不太容易。

2.3 小結(jié)

采用上述兩種建模策略構(gòu)建大尺度大腦模型的具體過程，可以類比在抽象層次上與其類似的建模任務(wù)——構(gòu)建一只貓的模型。當(dāng)采用自底向上建模策略時(shí)，首先考慮貓的結(jié)構(gòu)組成——五官、毛發(fā)、皮膚、尾巴、四肢、內(nèi)臟等；其次考慮上述元素的組織方式與相互作用——毛發(fā)附著在皮膚之上，內(nèi)臟位于皮膚之內(nèi)等；最后將上述各層次組裝在一起完成對貓的建模。當(dāng)采用自頂向下建模策略時(shí)，首先考慮貓表現(xiàn)出來的外部特征——貓會進(jìn)食，會排泄，會行走，會捕獵老鼠等；其次考慮表現(xiàn)出上述外部特征的子結(jié)構(gòu)的輸入輸出關(guān)系——視覺信息輸入進(jìn)貓眼，再由貓腦對信息進(jìn)行加工處理產(chǎn)生行動決策信息，繼而輸出至四肢，完成行走這一過程；最后將上述各個(gè)子結(jié)構(gòu)的輸入輸出關(guān)系進(jìn)行建模，從而得到表征貓的外部行為特征的模型。

由此可見，通過自底向上建模策略或自頂向下建模策略對復(fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行建模，并不存在孰優(yōu)孰劣的說法，二者均可以在一定程度上很好地完成任務(wù)。在構(gòu)建大尺度大腦模型之前，應(yīng)該根據(jù)構(gòu)建該模型的主要目的來選擇建模方法。若需要從細(xì)胞層面分析大腦某種機(jī)制的工作原理或某種疾病的成因，那就必須采用自底向上的建模策略；若側(cè)重于重現(xiàn)大腦某個(gè)子系統(tǒng)的功能，探索其內(nèi)部行為產(chǎn)生的機(jī)制，那么就可以采用自頂向下的建模策略。

3 近年來典型的大尺度大腦模型與應(yīng)用

近年以來，伴隨著計(jì)算機(jī)硬件與大尺度大腦模型相關(guān)理論研究的發(fā)展，大尺度大腦模型研究成果也層出不窮。接下來回顧了五個(gè)具有代表意義的大尺度大腦模型，并歸納總結(jié)它們對大腦的模擬程度，相應(yīng)的建模策略，模型的應(yīng)用方向以及已取得的成果（見表4）。

3.1 哺乳動物丘腦皮層模型

Izhikevich等人研發(fā)的哺乳動物丘腦皮層模型[44]是最早的大尺度大腦模型之一。研發(fā)該模型的主要目的是研究正常大腦的活動機(jī)制。Izhikevich模型在功能上模擬了腦干神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括多巴胺能獎勵系統(tǒng)和膽堿能激活系統(tǒng)。

Izhikevich模型從神經(jīng)元細(xì)胞建模出發(fā)，采用了自底向上的建模策略。具體來說，第一，該模型利用DTI數(shù)據(jù)識別皮層表面的坐標(biāo)，從而將模型神經(jīng)元的胞體分配到適當(dāng)?shù)奈恢茫坏诙涫褂肨ensorLine算法[45-46]分析DTI數(shù)據(jù)，形成模型的白質(zhì)束，模擬丘腦皮層的解剖結(jié)構(gòu)；第三，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)（錐體、星狀、籃狀和非籃狀等），該模型區(qū)分了多種興奮性神經(jīng)元與抑制性神經(jīng)元，歸納總結(jié)了皮質(zhì)間連接矩陣和層流軸突擴(kuò)散程度，并以此構(gòu)建了大腦皮質(zhì)微電路和丘腦核微電路。該模型中大腦皮質(zhì)微電路的簡化結(jié)構(gòu)如圖7所示。

圖6 自頂向下的建模策略Fig.6 Top-down modeling strategy

表4 具有代表性的大尺度大腦模型情況概覽Table 4 Overview of representative large-scale brain models

圖7 Izhikevich模型大腦皮質(zhì)微電路簡化結(jié)構(gòu)Fig.7 Simplified structure of cerebral cortex microcircuits of Izhikevich model

在結(jié)構(gòu)上，Izhikevich模型模擬了：

（1）22種基本類型的神經(jīng)元，以及具有適當(dāng)結(jié)構(gòu)分布的分支樹突樹；

（2）經(jīng)過校準(zhǔn)的一百多萬個(gè)多室尖峰神經(jīng)元；

（3）多個(gè)丘腦核功能和六層大腦皮質(zhì)微電路結(jié)構(gòu)；

（4）近5億個(gè)具有適當(dāng)?shù)氖荏w動力學(xué)、短期可塑性和長期樹突棘時(shí)間依賴性的突觸可塑性突觸。

在測試中，該模型可以輸出模擬EEG和模擬fMRI數(shù)據(jù)。模擬EEG和模擬fMRI均表現(xiàn)出了與相應(yīng)的人腦真實(shí)信號一致的現(xiàn)象：模擬EEG可以產(chǎn)生δ、α和β等波段的節(jié)律；模擬fMRI則表現(xiàn)出了緩慢的額頂葉反相位振蕩。

3.2 人類大腦計(jì)劃

人類大腦計(jì)劃（human brain project，HBP）是歐盟于2013年啟動的一項(xiàng)為期十年的大型科學(xué)研究計(jì)劃[47]；其旨在建立從神經(jīng)細(xì)胞層面完全模擬人類大腦結(jié)構(gòu)與功能的大尺度大腦模型，開發(fā)通用工具鏈來解碼人類大腦[48]。由此可見，在該計(jì)劃中，大尺度大腦模型采用自底向上的建模策略。簡化的模型構(gòu)建方式如圖8所示[49]。

目前為止，HBP提供了對人類神經(jīng)元非常詳細(xì)且豐富的模擬：HBP所模擬的人類神經(jīng)元具有獨(dú)特的膜特性、非常強(qiáng)的突觸電導(dǎo)以及支持許多非線性樹突亞單位的能力；HBP大尺度大腦模型擁有大量的興奮性突觸與細(xì)胞（約30 000個(gè)），錐體細(xì)胞模型擁有很強(qiáng)的計(jì)算能力。此外，HBP已成功開發(fā)了可實(shí)時(shí)控制機(jī)器人運(yùn)動且具有大量生物細(xì)節(jié)的人類小腦模型[50]、研發(fā)了小腦網(wǎng)絡(luò)支架模型[51]、建立了在細(xì)胞水平上模擬大腦子系統(tǒng)的名為EBRAINS的在線數(shù)字研究基礎(chǔ)設(shè)施[52]。

3.3 虛擬大腦

虛擬大腦（the virtual brain，TVB）是由Leon等人[53]完成的一個(gè)基于圖論的大尺度大腦模型，結(jié)合了神經(jīng)場模型的多模態(tài)神經(jīng)成像集成方法，是全腦水平的計(jì)算神經(jīng)模型。其目標(biāo)是在大腦組織的介觀層面上開發(fā)一個(gè)高效、靈活的神經(jīng)信息學(xué)平臺，再現(xiàn)和探索大腦動力學(xué)的廣泛功能，實(shí)現(xiàn)快速的數(shù)據(jù)分析和結(jié)果可視化。

圖8 HBP計(jì)劃中的模型構(gòu)建方式Fig.8 Model construction method in HBP plan

該模型的構(gòu)建不同于前述的兩種模型，它采用的是自頂向下的建模策略。該模型使用公開的皮層連接信息（例如CoCoMac數(shù)據(jù)庫），或纖維束成像數(shù)據(jù)，或兩者的融合（具有來自CoCoMac的通用方向性的個(gè)體纖維束成像）來生成連接矩陣并構(gòu)建皮層和皮層下大腦網(wǎng)絡(luò)。模型的底層網(wǎng)絡(luò)由基于動力學(xué)的介觀模型來定義，將基于神經(jīng)動力學(xué)的介觀模型與大腦結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，建立了能模擬再現(xiàn)大腦動力學(xué)的耦合微分方程組。

如式（1）所示的隨機(jī)微分方程[54]是虛擬大腦中時(shí)空網(wǎng)絡(luò)動態(tài)特性產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其描述了該模型中神經(jīng)集群的連接性。其中，Ψ(x,t)是當(dāng)時(shí)間點(diǎn)位于t時(shí)，3D物理空間中位置x處的神經(jīng)集群的活動向量，其狀態(tài)變量個(gè)數(shù)與由N(Ψ(x,t))定義的神經(jīng)集群模型的一樣多。連接性分為局部連接（距離為厘米級）和全局連接（距離為分米級），局部連接glocal(x,x′)由x和t之間的連接權(quán)重描述，而gglobal(x,x′)定義為全局連接。ν為信號傳播速度，|x-x′|為兩位置間距離，其比值作為全局連接中兩點(diǎn)之間信號傳輸?shù)臅r(shí)間延遲。任意形式的刺激定義為I(x,t)，例如感知、認(rèn)知或行為擾動。ξ(x,t)為可指定類型及時(shí)空特性的噪聲。

該模型擁有兩點(diǎn)優(yōu)勢：第一，其能夠基于模型推斷不同尺度的大腦神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制，從而產(chǎn)生介觀大腦神經(jīng)成像信號，包括腦電圖、局部場電位（LFP）和放電率、功能磁共振成像和腦磁圖（MEG）；第二，該模型建立在明確的解剖結(jié)構(gòu)上，允許輸入個(gè)體化的被試大腦數(shù)據(jù)，重現(xiàn)被試的大腦內(nèi)部狀態(tài)，探索病理現(xiàn)象的成因和可能的治療方法。

3.4 貝葉斯虛擬癲癇患者

貝葉斯虛擬癲癇患者（the Bayesian virtual epileptic patient，BVEP）是Hashemi等人[55]于2020年提出的一個(gè)用于推斷癲癇傳播的個(gè)性化大規(guī)模腦模型中的致癲癇性空間圖的基于概率學(xué)的框架；其依賴于個(gè)體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的融合，在癲癇擴(kuò)散的個(gè)性化大尺度大腦模型中推斷致癇性的空間圖。

BVEP基于TVB，使用了當(dāng)前流行的概率編程工具[56（]probabilistic programming languages，PPLs），在二者間建立了信息關(guān)聯(lián)。BVEP的構(gòu)建可分為兩步：第一，構(gòu)建基于TVB的虛擬癲癇患者（virtual epileptic patient，VEP）大尺度大腦模型；第二，將VEP嵌入使用概率編程工具的貝葉斯框架，推斷與驗(yàn)證模型參數(shù)。整體構(gòu)建流程如圖9所示。

在BVEP中，VEP大尺度大腦模型的構(gòu)建采用的是自頂向下的建模策略。首先，對每一位參與該工作的癲癇患者都采集了MRI與DTI非侵入腦成像數(shù)據(jù)，這些腦成像數(shù)據(jù)用于對癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建；其次，將大腦動力學(xué)中的NMM應(yīng)用于每一個(gè)重建出來的腦網(wǎng)絡(luò)分區(qū)，并且使用擴(kuò)散束成像技術(shù)生成結(jié)構(gòu)連接性信息；最后輸入進(jìn)TVB生成VEP大尺度大腦模型，并導(dǎo)出模擬的神經(jīng)成像信號。

圖9 BVEP的模型與框架構(gòu)建流程Fig.9 Model and framework construction flowchart of BVEP

在構(gòu)建出了VEP大尺度大腦模型后，使用PPL工具與無U形轉(zhuǎn)彎采樣器（no-U-turn sampler，NUTS）算法[57]與自動微分變分推理（automatic differentiation variational inference，ADVI）算法[58-59]進(jìn)行對模型進(jìn)行擬合——腦源活動作為觀察，VEP大尺度大腦模型作為生成模型，構(gòu)建出最終的BVEP；最后借助Watanabe-Alkaike信息準(zhǔn)則[60]和留一法（WAIC/LOO）對BVEP進(jìn)行交叉驗(yàn)證，評估BVEP對新數(shù)據(jù)的預(yù)測能力與泛化能力，以改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)。

總的來說，BVEP正是大尺度大腦模型應(yīng)用于模擬精神疾病對大腦神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響方面的代表性工作。BVEP估計(jì)了大腦區(qū)域的致癇性程度，而基于PPL工具的后驗(yàn)行為分析驗(yàn)證了BVEP估計(jì)的準(zhǔn)確性與可靠性。利用BVEP準(zhǔn)確估計(jì)得到的大腦區(qū)域致癇性，可以用于改善癲癇手術(shù)的效果。

3.5 數(shù)字孿生大腦

數(shù)字孿生大腦（digital twin brain，DTB）是由Zhang等人[61]于2021年提出并實(shí)現(xiàn)的基于TVB的大尺度大腦模型。構(gòu)建該模型的目的是在全腦水平上探索SSVEP的內(nèi)在機(jī)制，包括SSVEP的頻率敏感性和大腦對其進(jìn)行調(diào)控的機(jī)制。

該模型的構(gòu)建采用自頂向下的建模策略，利用外部測量得到的大腦信號作為模型的約束條件，并且在靜息態(tài)下使用迭代擬合策略[62]對模型進(jìn)行優(yōu)化。其使用MRI技術(shù)，結(jié)合了功能連接性（FC）和結(jié)構(gòu)連接性（SC）來構(gòu)建大尺度大腦模型。具體來說，建模過程中對每個(gè)被試進(jìn)行擴(kuò)散光譜成像（DSI），跟蹤白質(zhì)束，然后使用66個(gè)灰質(zhì)皮層區(qū)域的解剖標(biāo)志構(gòu)建出經(jīng)驗(yàn)SC矩陣；同時(shí)，在靜息狀態(tài)下使用相同的66個(gè)皮層區(qū)域獲得血液氧合水平依賴信號（BOLD信號），再從上述皮層區(qū)域BOLD信號中得到全局平均信號，由不同腦區(qū)BOLD信號的Pearson相關(guān)性，構(gòu)建出每個(gè)被試的靜息狀態(tài)FC矩陣，所有受試者的平均FC矩陣即為經(jīng)驗(yàn)FC矩陣；最后，再根據(jù)經(jīng)驗(yàn)SC矩陣與經(jīng)驗(yàn)FC矩陣構(gòu)成的耦合矩陣，建立表征該大尺度大腦模型的微分方程組[61]。

該微分方程組如式（2）所示：

其中，j是指腦區(qū)的索引編號；代表第j個(gè)腦區(qū)興奮性（E）或抑制性（I）神經(jīng)群的平均放電率；代表相應(yīng)的時(shí)間常數(shù)；ξj(t)代表均值為零的高斯白噪聲；代表第j個(gè)腦區(qū)興奮性和抑制性神經(jīng)群的標(biāo)準(zhǔn)差；傳遞函數(shù)φ(x)=x/(1-e-x)用于利用電流x計(jì)算放電率；,表征突觸輸入，由四個(gè)突觸耦合變量控制(JEE,JEI,JIE,JII)；為背景輸入，用于表征每個(gè)興奮性群體維持自發(fā)的大腦活動；為來自除j以外的其他腦區(qū)的整體突觸輸入；為對第j個(gè)腦區(qū)的外部刺激。

該模型在一定程度上解釋了SSVEP的內(nèi)在機(jī)制，主要結(jié)論為：

（1）α波段的刺激會引發(fā)強(qiáng)烈的SSVEP反應(yīng)。

（2）非線性誘導(dǎo)與共振造成SSVEP的頻率敏感性，這種敏感性可以由大腦內(nèi)源性因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。

該模型將大腦的功能和結(jié)構(gòu)特征結(jié)合在了一起，能夠再現(xiàn)大腦動力學(xué)的重要特征，提供了相較于TVB來說更加豐富的大腦動力學(xué)模擬。

4 總結(jié)與展望

在前文對當(dāng)前大尺度大腦模型研究的綜述和回顧的基礎(chǔ)上，下面對研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并根據(jù)大尺度大腦模型的特點(diǎn)歸納其目前存在的問題及可能的解決方案，展望了未來可能的發(fā)展趨勢與應(yīng)用前景。

4.1 研究現(xiàn)狀總結(jié)

近年以來，大尺度大腦模型研究取得了很大的進(jìn)展。以自底向上或自頂向下為建模策略的各種模型層出不窮，大腦建模方法也在不斷的發(fā)展之中。

哺乳動物丘腦皮層模型的建立開創(chuàng)了成功構(gòu)建大尺度大腦模型的先河；歐盟開展的“人類大腦計(jì)劃”以及虛擬大腦的上線運(yùn)行極大地推動了大尺度大腦模型研究；而貝葉斯虛擬癲癇患者與數(shù)字孿生大腦探索SSVEP機(jī)制則展現(xiàn)了大尺度大腦模型在研究大腦內(nèi)在工作機(jī)制方面的良好前景。

4.2 目前存在的問題及可能的解決方案

（1）大尺度大腦模型目前仍缺乏統(tǒng)一的綜合性模型構(gòu)建理論

由于不同的研究人員對大尺度大腦模型有著不同的理解，不同的研究任務(wù)也有著不同的研究目標(biāo)，因此導(dǎo)致大尺度大腦模型的具體構(gòu)建方法十分多樣。將來有必要建立統(tǒng)一的綜合性模型構(gòu)建理論，滿足不同研究目標(biāo)，解決不同建模方法帶來的模型測試?yán)щy、衡量指標(biāo)不一的問題，統(tǒng)一指導(dǎo)大尺度大腦模型構(gòu)建工作，簡化其復(fù)雜的研究方法，加快整體研究進(jìn)展。

（2）現(xiàn)有的大尺度大腦模型并未全面考慮大腦腦區(qū)內(nèi)部分層結(jié)構(gòu)

有研究表明，專門的神經(jīng)元亞型層分層組織構(gòu)成大腦皮層[63-66]，且這種分層結(jié)構(gòu)有可能在腦區(qū)之間的信號傳播和調(diào)制中發(fā)揮重要作用[67]。因此，將來有必要構(gòu)建一個(gè)具有詳細(xì)生物細(xì)節(jié)的腦區(qū)內(nèi)部分層結(jié)構(gòu)的大尺度大腦模型，從而更好地從結(jié)構(gòu)和功能上模擬大腦。

4.3 發(fā)展趨勢與應(yīng)用前景

考慮到大腦是人類乃至哺乳動物產(chǎn)生意識和智慧的器官，因此，盡管當(dāng)前存在上述問題，但大尺度大腦模型研究仍然具有巨大的發(fā)展?jié)摿蛯拸V的應(yīng)用前景。

第一，一旦研發(fā)出更加詳細(xì)、更加完整的大尺度大腦模型，其可作為新一代人工智能核心，實(shí)現(xiàn)類腦智能，解決當(dāng)前主流人工智能模型在某些任務(wù)上表現(xiàn)遠(yuǎn)不如人腦的問題（比如視覺任務(wù)），推動強(qiáng)人工智能時(shí)代的到來；第二，大尺度大腦模型可深度探索大腦工作機(jī)制與功能，臨床上可將其應(yīng)用于模擬神經(jīng)系統(tǒng)疾病對大腦產(chǎn)生的影響或研究其成因，設(shè)計(jì)出對抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新治療策略；第三，長遠(yuǎn)來看，大尺度大腦模型還可以用于探索人類智慧、意識等高級活動的起源和作用機(jī)制。

綜上所述，在可預(yù)見的未來，基于一系列現(xiàn)實(shí)目的，大尺度大腦模型的相關(guān)研究必將迎來蓬勃發(fā)展時(shí)期。