中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙的貝葉斯網狀Meta分析

劉 麗，周良安，孫亞磊

中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙的貝葉斯網狀Meta分析

劉 麗1，周良安2，孫亞磊3

1. 嘉興市婦幼保健院 中醫科，浙江 嘉興 314001 2. 平湖市中醫院 重癥醫學科，浙江 嘉興 314200 3. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210000

運用貝葉斯網狀Meta分析方法比較不同中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的療效差異。檢索建庫至2021年7月1日的PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP）中關于中成藥治療兒童ADHD的隨機對照試驗，依據Cochrane系統評價手冊中的策略評價納入文獻質量，并運用貝葉斯網狀Meta分析比較不同中成藥的療效差異。最終納入50篇文獻，涉及6種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮心顆粒），共4445例患者。網狀Meta分析結果顯示，在有效率方面，靜靈口服液聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯合化學藥優于單獨化學藥治療，優劣概率排序前3分別是九味鎮心顆粒聯合化學藥＞小兒黃龍顆粒聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥。在Conners簡明癥狀問卷（abbreviated symptom questionnaire，ASQ）評分方面，靜靈口服液聯合化學藥優于單獨化學藥治療，優劣概率排序前3分別是地牡寧神口服液聯合化學藥＞靜靈口服液聯合化學藥＞九味鎮心顆粒聯合化學藥。在Conners癥狀問卷評分方面，各指標概率前3名排序：多動指數評分為小兒黃龍顆粒聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞小兒黃龍顆粒；多動沖動評分為小兒智力糖漿＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞多動寧膠囊聯合化學藥；品行問題評分為小兒智力糖漿聯合化學藥＞靜靈口服液＞多動寧膠囊聯合化學藥；學習問題評分為多動寧膠囊聯合化學藥＞靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯合化學藥；身心障礙評分為靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞多動寧膠囊聯合化學藥；焦慮評分為多動寧膠囊聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞靜靈口服液。在安全性方面，6種中成藥均具有較好的安全性，未增加不良反應的發生率。中成藥治療兒童ADHD療效顯著。就治療有效率而言，九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥療效較優。由于所納入研究方法學質量偏低，結果應該被謹慎解釋，且結論有待今后更多高質量研究加以驗證。

中成藥；兒童注意缺陷多動障礙；貝葉斯網狀Meta分析；靜靈口服液；小兒智力糖漿；小兒黃龍顆粒；多動寧膠囊；地牡寧神口服液；九味鎮心顆粒

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見的慢性神經發育障礙性疾病，其常以注意缺陷、多動和沖動為主要臨床特征。ADHD多發于兒童時期，據最新的流行病學調查顯示，目前全球兒童ADHD的發病率為7.2%，其中約一半患者的臨床癥狀可以持續到成人時期[1-2]。ADHD的病因與發病機制目前尚不完全清楚，遺傳易感性，鉛與雙酚A的環境暴露，母親孕期煙、酒、藥的使用以及父母不當的教育方式等被認為是兒童ADHD發生的危險因素[3-4]。

關于兒童ADHD的治療，常用的一線治療藥物包括中樞興奮類藥物鹽酸哌甲酯、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西汀等，但目前的研究證實上述藥物均存在一系列的不良反應，包括與神經精神疾病相關的諸如強迫行為、抑郁癥、焦慮癥等[5-6]。

近年來，隨著有關于中成藥治療兒童ADHD的研究發表，且已發表的一項系統評價證實，中成藥治療兒童ADHD的療效明顯，安全性好，提示中成藥在本病治療中的顯著優勢[7]。目前，可用于兒童ADHD治療的中成藥種類較多，各自的療效特點亦不盡相同。本研究選擇目前臨床上用于兒童ADHD治療的常用中成藥，借助貝葉斯網狀Meta分析的方法，對不同中成藥的療效差異進行比較，以期獲得高級別循證醫學證據，為臨床實踐中更好地選擇中成藥提供證據支持。

1 資料和方法

1.1 納入標準

本研究嚴格遵循PICOS原則制定納入標準。

1.1.1 研究對象 兒童ADHD患者，參照中華醫學會精神科分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）、《精神障礙診斷和統計手冊》第5版（DSM-V）以及《兒童注意缺陷多動障礙診療建議》等相關診斷標準[8-9]。

1.1.2 干預措施 對照組為常規化學藥（鹽酸哌甲酯、鹽酸托莫西汀、腦蛋白水解物等）治療，治療組為單用中成藥或在對照組的基礎上加用中成藥治療。

1.1.3 結局指標 主要結局指標包括：有效率、安全性；次要結局指標包括：Conners簡明癥狀問卷（abbreviated symptom questionnaire，ASQ）評分，Conners癥狀問卷評分（包括多動指數評分、多動沖動評分、品行問題評分、學習問題評分、身心障礙評分、焦慮評分）。

1.1.4 研究類型 所有中成藥治療兒童ADHD的隨機對照試驗，且涉及同一種中成藥的試驗至少為2項。分配隱藏、盲法與否不作為排除標準。

1.2 排除標準

主要排除有下列情況之一的文獻：治療組干預措施為中成藥聯合其他中醫藥療法的研究；對照組干預措施中存在中醫藥治療方法；自身對照研究；綜述及機制研究等。

1.3 檢索策略

全面檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP）數據庫。中文數據庫檢索詞為注意缺陷多動障礙、多動、ADHD、中醫、中藥、中成藥、中醫藥等；英文數據庫檢索詞為attention deficit hyperactivity disorder、attention deficit disorder with hyperactivity、hyperkinetic syndrome、ADDH、ADHD、Chinese medicine、Chinese patent medicine、zhongyi、zhongyao、randomized controlled trials等。檢索期限均為從建庫至2021年7月1日，語種限定為中文與英文。手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻管理與數據提取

使用Note Express軟件進行文獻管理，將檢索到的文獻導入后使用去重功能除去重復文獻。進一步閱讀文獻摘要、全文，排除不符合納入標準的文獻。納入過程由2名研究者分別獨立完成，得到的結果交叉對比，有異議時組內協商處理或咨詢第3名研究者。文獻提取內容包括：作者及發表年份、樣本量、性別、年齡、病程、療程、治療組與對照組干預措施、結局指標等。

1.5 納入文獻質量評價

根據Cochrane系統評價手冊制定文獻質量評價方法[10]。主要包括隨機方法的應用、盲法、分組分配隱藏、結局資料完整、選擇性結局報告及其他偏倚來源6個評價要素。每項要素的評價分低風險、不確定、高風險3個等級，評價結果以文獻質量評價圖表示。

1.6 統計分析

采用STAT 3.0軟件制作證據網絡圖與比較-校正漏斗圖，并對成對研究進行直接Meta分析與異質性檢驗，效應模型以2＝50%為臨界值，2大于50%提示存在較大異質性，選擇隨機效應模型，反之選擇固定效應模型。采用GEMTC軟件進行網狀Meta分析，二分類資料與連續型資料結局指標分別采用比值比（odds ratio，OR）與均數差（mean difference，MD）評價，差異效應量均以95%可信區間（95% CI）表示[11]。在GEMTC軟件中，采用4條鏈進行模擬，步長設置為10，迭代次數與退火界值初始分別為50 000次、20 000次，并根據計算結果相應調整。迭代的收斂性通過潛在尺度減少因子（potential scale reduction factor，PSRF）評價，若各PSRF接近1說明收斂性良好。一致性檢驗通過節點分離模型評估，利用GEMTC提供的概率排序表計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），對干預措施進行排名[12-14]。

2 結果

2.1 納入研究情況

按既定檢索策略初步檢索到文獻2707篇，排除不同數據庫間重復文獻831篇，閱讀題目與摘要，排除綜述、指南、動物實驗、病例及經驗報道等明顯不相關文獻1424篇。進一步閱讀全文，排除使用非藥物治療、缺少結局指標等文獻402篇，最終納入50篇[15-64]文獻，共計4445例患者。涉及6種中成藥，包括靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮心顆粒。治療組干預措施為單用中成藥或與對照組化學藥聯合應用，對照組干預措施為常規化學藥治療，包括鹽酸托莫西汀、鹽酸哌甲酯、腦蛋白水解物等。文獻篩選流程及文獻基本特征見圖1和表1。

2.2 納入文獻的質量評價

納入的50項研究中，在隨機分配方面，15項研究[18,24,26,28,40-42,45-46,49-51,53,55,63]報道了隨機分配的具體方法，以隨機數字表法為主，評為低風險項；6項研究[19-20,23,33,43,57]選擇按就診順序、治療方案的不同等隨機分配，1項研究[27]未描述隨機分配，因此均被評為高風險項；其余研究僅報道了隨機分配但均無具體的方法描述，因此評為不確定風險項。未有文獻報道分配隱藏情況。2項研究[15,47]報道采用雙盲形式進行研究，其余研究未報道盲法的應用情況。所有納入文獻結局資料完整，未發現選擇性報告偏倚，因此評為低風險項。是否存在其他偏倚來源不清楚。納入文獻質量評價見圖2。

圖1 文獻檢索流程

2.3 有效率

2.3.1 證據網絡與發表偏倚 證據網絡圖與比較-校正漏斗圖見圖3。在證據網絡圖中，每個節點分別代表一種干預措施，節點的大小與該干預措施涉及的樣本量呈正相關。網絡關系中有閉環結構的存在，因此需通過節點分離模型來進行一致性檢驗。證據網絡中包括6種中成藥，涉及48項研究共計4297例患者，其中3項研究涉及了包括中成藥、中成藥聯合化學藥、化學藥在內的3種干預措施。48 項研究中涉及小兒智力糖漿的研究最多，為17項研究共1636例患者。比較-校正漏斗圖可識別納入研究中存在小樣本效應的可能性，由圖3可知大部分研究可對稱分布于垂線兩側，提示存在小樣本效應的可能性較低。

表1 納入研究基本信息

Table 1 Basic information of included studies

第一作者及年份性別/例(男/女)年齡/歲n/例(T/C)病程/年干預措施療程結局指標TC 王雨萍2003T：49/9C：42/8T：9.3±2.9C：9.5±3.258/50T：5.5±2.3C：5.2±2.1靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，15 mg·d?14周①③⑨ 岳維真2006T：15/9C：16/8T：9.1±1.5C：9.0±1.624/24T：(25.3±7.5)個月C：(27.6±8.9)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，10～20 mg·d?112周①⑨ 周淵201326/107～1518/18/靜靈口服液鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?16周① 戚擁軍2015T：23/13C：25/11T：11.0±0.5 C：9.0±0.536/36/靜靈口服液，5～14歲：5～10 mL，bid；14～15歲：10 mL，tid鹽酸哌甲酯18～36 mg·d?16周① 屈小艷2016T：39/12C：37/14T：8.4±1.9C：8.6±2.051/51T：4.3±1.0C：4.5±1.1靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?13個月①⑨ 黃榮彬2016T：21/5C：22/3T：8.54±1.26C：8.71±1.3026/25/靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?13個月①④⑤⑥⑦⑧⑨ 趙小艷2017T：23/11C：22/12T：9.58±2.34 C：9.45±2.2334/34T：2.48±1.15C：2.14±1.36靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?13個月② 沈惠娟2017T：28/5C：29/3T：8.2±1.5C：8.8±1.533/32/靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸托莫西汀，1.0～1.2mg·kg?1·d?112周① 肖貞2017T：19/17C：21/17T：8.4±1.4C：8.7±1.238/36T：(2.7±0.8)個月C：(2.6±0.9)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯控釋片，18 mg·d?13個月①②⑨ 楊圣海2018T：27/6C：29/5T：7.1±1.5C：7.2±1.433/34T：(25.5±9.7)個月C：(26.4±8.6)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸托莫西汀，0.5～1.2mg·kg?1·d?112周①②⑨ 劉曉華2018T：29/24C：28/25T：8.4±1.7C：8.1±1.653/53T：3.6±0.4C：3.2±0.3靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?13個月①②⑨ 徐凌燕2020T：46/34C：48/32T：9.32±1.42C：9.19±1.3980/80T：2.34±0.65C：2.39±0.57靜靈口服液10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?112周①④⑤⑥⑦

續表1

續表1

第一作者及年份性別/例(男/女)年齡/歲n/例(T/C)病程/年干預措施療程結局指標 TC 楊萌2019T：28/8C：30/6T：8.9±3.1C：9.1±2.736/36/小兒黃龍顆粒，5～10g，bid＋對照組鹽酸托莫西汀，0.5～1.2mg·kg?1·d?18周①③④⑤⑥⑦⑧ 蘇潔2020T：22/18C：25/15T：7.2±2.0C：8.5±1.540/40T：(35.2±10.8)個月C：(34.5±9.5)個月小兒黃龍顆粒，4～7歲：6 g；8～14歲：10 g，tid＋對照組腦蛋白水解物，50～100 mg，tid6周①②③⑨ 馬思文2020T：11/10C：12/9T：8.74±1.15C：8.73±1.1421/21/小兒黃龍顆粒，5～10 g，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid/① 梁慧2021T：20/15C：19/16T：8.9±2.1 yC：8.2±1.9 y35/35T：(12.5±0.2)個月C：(12.1±0.1)個月小兒黃龍顆粒，5～10g，bid鹽酸哌甲酯，5 mg，bid2個月① 趙懷安 2005T：32/8C1：29/11C2：31/9T：9.9±1.5C1：9.3±1.7C2：9.6±1.8T：40C1：40C2：40T：(32.0±1.5)個月C1：(30.0±1.8)個月C2：(31.0±1.6)個月T：多動寧膠囊＋鹽酸哌甲酯C1：鹽酸哌甲酯，10～30 mg·d?1C2：多動寧膠囊，3～5粒，tid12周①⑨ 黃毅200760/126～954/186個月～3年多動寧膠囊，1～4粒，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid3個月①⑨ 黃斌2013T：41/23C：21/11T：6～14C：7～1464/32T：5個月～5年C：6個月～4年多動寧膠囊，4粒，tid鹽酸哌甲酯，10～30 mg·d?18周①③⑨ 楊思淵2016T：34/6C：35/5T：8.73±1.95C：8.55±1.8740/40T：1.52±0.94C：1.67±0.85多動寧膠囊，2～3粒，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid3個月④⑤⑥⑦⑧ 王巨先2017T：20/10C：19/11T：10.73±1.21C：11.05±1.0930/30T：(13.57±3.42)個月C：(12.87±2.32)個月地牡寧神口服液，10 mL，tid鹽酸哌甲酯，10 mg，bid 8周① 胡繪平2018T：28/12C：30/10T：10.2±1.5C：10.4±1.840/40T：(13.5±3.1)個月C：(12.8±3.2)個月地牡寧神口服液，10 mL，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?18周①②⑨ 陳紅雁2018T：15/10C：17/8T：3～9C：3～1025/25T：7～16個月C：6.2～14個月地牡寧神口服液，5～10 mL，tid鹽酸哌甲酯，5 mg，tid30 d①⑨ 李宗磊2020T：53/11C：55/7T：8.61±2.02C：8.97±2.4064/62/地牡寧神口服液，10 mL，tid鹽酸哌甲酯，0.5～1.0mg·kg?1·d?124周①⑨ 劉德純2014T：26/14C：21/15T：8.1±1.2C：8.2±1.140/36T：2.4±0.5C：2.3±0.6九味鎮心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，3片，tid30 d①②⑨ 羅斌201568/229.9±1.745/45/九味鎮心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，1支，tid10個月① 胡麗萍2016T：12/8C：9/6T：7.9±1.5C：8.0±1.720/15T：2.3±0.6C：2.5±0.5九味鎮心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，3片，tid30 d① ②⑨

T-治療組 C-對照組 /-未報道 tid-3次/d bid-2次/d ①有效率 ②ASQ評分 ③多動指數評分 ④多動沖動評分 ⑤品行問題評分 ⑥學習問題評分 ⑦身心障礙評分 ⑧焦慮評分 ⑨安全性

T-treatment group C-control group /-not reported tid-three times a day bid-twice a day ①effective rate ②ASQ score ③hyperactivity index score ④hyperactivity impulse score ⑤conduct problem score ⑥learning problem score ⑦physical and mental disability score ⑧anxiety score ⑨safety

圖2 納入研究質量評價

2.3.2 直接Meta分析與異質性檢驗 對納入的48項研究根據干預措施的不同分別進行直接Meta分析，結果見表2。由于相同干預措施下各研究間不存在較大異質性，因此選擇固定效應模型分析。結果顯示，靜靈口服液聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥的療效均優于單獨應用化學藥治療；而小兒智力糖漿的有效率高于靜靈口服液。除此之外，靜靈口服液、多動寧膠囊聯合化學藥、多動寧膠囊、地牡寧神口服液的有效率與化學藥相比無統計學差異。

2.3.3 網狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行有效率的貝葉斯網狀Meta分析，結果見圖4。結果顯示，就治療兒童ADHD有效率而言，多動寧膠囊聯合化學藥、地牡寧神口服液聯合化學藥、靜靈口服液聯合化學藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥優于靜靈口服液；九味鎮心顆粒聯合化學藥優于多動寧膠囊、地牡寧神口服液；小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥優于地牡寧神口服液；靜靈口服液聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥優于小兒智力糖漿；靜靈口服液聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯合化學藥優于化學藥。

圖3 有效率的證據網絡和比較-校正漏斗圖

表2 有效率的Meta分析

Table 2 Meta-analysis of effective rate

干預措施研究數量異質性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學藥vs化學藥9P＝0.790，I2＝03.478 (2.262，5.347) 靜靈口服液vs化學藥6P＝0.104，I2＝45.3%0.769 (0.477，1.239) 靜靈口服液＋化學藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥7P＝0.990，I2＝03.452 (2.063，5.775) 小兒智力糖漿vs化學藥9P＝0.047，I2＝49.1%1.640 (1.173，2.294) 小兒智力糖漿vs靜靈口服液2P＝0.423，I2＝02.542 (1.055，6.125) 小兒智力糖漿＋化學藥vs小兒智力糖漿1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥5P＝0.253，I2＝25.2%3.434 (1.729，6.820) 小兒黃龍顆粒vs化學藥1// 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥2P＝0.345，I2＝02.500 (0.991，6.305) 多動寧膠囊vs化學藥2P＝0.740，I2＝01.281 (0.579，2.832) 多動寧膠囊＋化學藥vs多動寧膠囊1// 地牡寧神口服液＋化學藥vs化學藥1// 地牡寧神口服液vs化學藥3P＝0.919，I2＝01.230 (0.629，2.406) 九味鎮心顆粒＋化學藥vs化學藥3P＝0.783，I2＝0 8.167 (2.975，22.419)

圖4 有效率的網狀Meta分析[OR (95% CI)]

SUCRA值見表3，概率排序結果顯示，就治療有效率而言，不同干預措施優劣概率排序依次為九味鎮心顆粒聯合化學藥＞小兒黃龍顆粒聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞靜靈口服液聯合化學藥＞地牡寧神口服液聯合化學藥＞多動寧膠囊聯合化學藥＞小兒黃龍顆粒＞小兒智力糖漿＞多動寧膠囊＞地牡寧神口服液＞化學藥。

2.3.4 一致性檢驗 閉環結構主要涉及多動寧膠囊、靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、小兒智力糖漿及其與化學藥聯合治療，共形成8組成對比較。節點分離模型結果見表4，結果顯示直接比較與間接比較結果的一致性較好，差異均無統計學意義（≥0.05），提示網狀Meta分析結果可靠性良好。

表3 有效率概率排序

Table 3 Probability ranking of effective rate

干預措施SUCRA值排名 多動寧膠囊0.28 9 多動寧膠囊＋化學藥0.59 6 地牡寧神口服液0.24 10 地牡寧神口服液＋化學藥0.69 5 靜靈口服液＋化學藥0.70 4 靜靈口服液0.04 12 九味鎮心顆粒＋化學藥0.97 1 化學藥0.14 11 小兒黃龍顆粒0.53 7 小兒黃龍顆粒＋化學藥0.75 2 小兒智力糖漿0.36 8 小兒智力糖漿＋化學藥0.73 3

2.4 ASQ評分

2.4.1 證據網絡與發表偏倚 ASQ評分與ADHD的癥狀嚴重程度呈正相關，評分大于15即被認為存在ADHD的可能[65]。證據網絡圖與比較-校正漏斗圖見圖5，節點的大小與該干預措施涉及的樣本量呈正相關。網絡關系中有閉環結構的存在，因此需通過節點分離模型來進行一致性檢驗。證據網絡中包括5種中成藥，涉及12項研究共計1044例患者，其中存在1項研究涉及了包括靜靈口服液、靜靈口服液聯合化學藥、化學藥在內的3種干預措施。ASQ評分的比較-校正漏斗圖如圖5所示，大部分研究于垂線兩側非均勻分布，提示有較大可能存在小樣本效應。

表4 有效率一致性分析結果

Table 4 Consistency analysis results of effective rate

干預措施OR (95% CI)P值直接效應間接效應合并效應 多動寧膠囊vs多動寧膠囊＋化學藥 0.40 (?0.83, 1.74)1.47 (?0.62, 3.37)0.70 (?0.48, 1.90)0.41 靜靈口服液＋化學藥vs靜靈口服液?1.31 (?2.77, 0.08)?1.64 (?2.39, ?0.91)?1.55 (?2.24, ?0.88)0.66 靜靈口服液vs化學藥 0.27 (?0.27, 0.86)0.23 (?0.61, 1.08)0.28 (?0.20, 0.77)0.93 靜靈口服液vs小兒黃龍顆粒0.95 (0.03, 1.85)2.69 (0.37, 6.06)1.17 (0.37, 2.09)0.25 靜靈口服液vs小兒智力糖漿 0.99 (?0.00, 2.09)0.72 (0.06, 1.45)0.82 (0.23, 1.40)0.66 化學藥vs小兒黃龍顆粒 2.14 (?0.13, 5.50)0.62 (?0.39, 1.52)0.91 (0.01, 1.86)0.38 化學藥vs小兒智力糖漿0.50 (0.11, 0.94)0.77 (?0.38, 1.95)0.55 (0.14, 0.95)0.69 小兒智力糖漿vs小兒智力糖漿＋化學藥 1.74 (?0.02, 3.58)0.69 (0.03, 1.40)0.81 (0.15, 1.58)0.32

2.4.2 直接Meta分析與異質性檢驗 對納入的12項研究根據干預措施的不同分別進行直接Meta分析，結果見表5，效應模型的選擇視異質性檢驗結果而定。結果顯示，靜靈口服液聯合化學藥、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥的療效優于單獨使用化學藥。

2.4.3 網狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行ASQ評分的貝葉斯網狀Meta分析，結果見圖6，結果顯示，就改善兒童ADHD患者ASQ評分而言，靜靈口服液聯合化學藥優于單獨應用化學藥，其他各干預措施間不存在統計學差異。SUCRA值見表6，概率排序前3名依次是地牡寧神口服液聯合化學藥＞靜靈口服液聯合化學藥＞九味鎮心顆粒聯合化學藥。

圖5 ASQ評分的證據網絡和比較-校正漏斗圖

表5 ASQ評分的Meta分析

Table 5 Meta-analysis of ASQ score

干預措施研究數量異質性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學藥vs化學藥5P＝0.000，I2＝92.1%?4.374 (?5.945, ?2.802) 靜靈口服液vs化學藥2P＝0.000，I2＝98.0%?3.572 (?10.893, 3.748) 靜靈口服液＋化學藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥2P＝0.982，I2＝0?4.103 (?4.504, ?3.703) 地牡寧神口服液＋化學藥vs化學藥1// 九味鎮心顆粒＋化學藥vs化學藥2P＝0.846，I2＝0?4.134 (?4.162, ?3.657)

圖6 ASQ評分的網狀Meta分析[MD (95% CI)]

表6 ASQ評分概率排序

Table 6 Probability ranking of ASQ score

干預措施SUCRA值排名 地牡寧神口服液＋化學藥0.71 1 靜靈口服液0.52 5 靜靈口服液＋化學藥0.66 2 九味鎮心顆粒＋化學藥0.56 3 化學藥0.04 7 小兒黃龍顆粒＋化學藥0.55 4 小兒智力糖漿＋化學藥0.45 6

2.4.4 一致性檢驗 閉環結構主要涉及靜靈口服液、靜靈口服液聯合化學藥與化學藥治療，形成1組成對比較，即靜靈口服液與靜靈口服液＋化學藥，直接效應 [MD＝?2.14，95% CI (?9.25, 4.62)]，間接效應[MD＝?1.26，95% CI (?7.30, 4.72)]，合并效應[MD＝?0.89，95% CI (?5.53, 3.54)]，＝0.81，表明直接比較與間接比較結果的一致性較好，提示網狀Meta分析結果可靠性良好。

2.5 Conners癥狀問卷評分

2.5.1 證據網絡圖 Conners癥狀問卷評分是最常用的兒童行為評定量表之一，其分為多動指數、多動沖動、品行問題、學習問題、身心障礙、焦慮6個角度評判兒童ADHD癥狀嚴重程度，且分數的高低與癥狀的重輕呈正相關[66]。證據網絡圖見圖7，節點的大小與該干預措施涉及的樣本量呈正相關。網絡關系中無閉環結構的存在，無需進行一致性檢驗。證據網絡中包括4種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊），涉及多動指數評分為10項研究；多動沖動評分、品行問題評分、學習問題評分均為8項研究；身心障礙評分為7項研究，焦慮評分為6項研究。

2.5.2 直接Meta分析與異質性檢驗 對納入的研究根據干預措施的不同分別進行直接Meta分析，結果見表7，效應模型的選擇視異質性檢驗結果而定。結果顯示，在多動指數評分、多動沖動評分、品行問題評分、學習問題評分、身心障礙評分、焦慮評分中，均顯示小兒智力糖漿聯合化學藥的療效優于單獨使用化學藥；而其他治療間則無統計學差異。

2.5.3 網狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行Conners癥狀問卷評分的貝葉斯網狀Meta分析，結果見圖8。結果顯示，僅在學習問題評分中，小兒智力糖漿聯合化學藥的療效優于單獨使用化學藥；除此之外其他干預措施間差異均無統計學意義。SUCRA值見表8，各指標概率排序前3名：多動指數評分為小兒黃龍顆粒聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞小兒黃龍顆粒；多動沖動評分為小兒智力糖漿＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞多動寧膠囊聯合化學藥；品行問題評分為小兒智力糖漿聯合化學藥＞靜靈口服液＞多動寧膠囊聯合化學藥；學習問題評分為多動寧膠囊聯合化學藥＞靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯合化學藥；身心障礙評分為靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞多動寧膠囊聯合化學藥；焦慮評分為多動寧膠囊聯合化學藥＞小兒智力糖漿聯合化學藥＞靜靈口服液。

2.6 安全性

2.6.1 證據網絡與發表偏倚 證據網絡圖與比較-校正漏斗圖見圖9，節點的大小與該干預措施涉及的樣本量呈正相關。證據網絡中包括全部6種中成藥，涉及33項研究共計2699例患者，其中3項研究涉及了包括中成藥、中成藥聯合化學藥、化學藥在內的3種干預措施。不良反應發生的比較-校正漏斗圖如圖9所示，大部分研究于垂線兩側呈均勻分布，提示有較小可能存在小樣本效應。

圖7 Conners癥狀問卷評分的證據網絡圖

33項研究對不同干預措施安全性觀察的具體情況見表9。其中有關靜靈口服液的研究9項、小兒智力糖漿12項、小兒黃龍顆粒4項、多動寧膠囊3項、地牡寧神口服液3項、九味鎮心顆粒2項。有1項研究[23]僅報道了不良反應的人數，而無具體癥狀的描述，其余研究中不良反應的報道主要表現為惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛等，未出現嚴重不良反應。

2.6.2 直接Meta分析 對納入的研究根據干預措施的不同分別進行直接的Meta分析，結果見表10，效應模型的選擇視異質性檢驗結果而定。結果顯示，本研究涉及到的6種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮心顆粒）具有較好的安全性，未增加不良反應的發生率。

3 討論

目前，我國兒童ADHD的患病率約為6.25%，影響著約2300萬兒童的身心健康[67]。ADHD對于機體的危害不僅局限于疾病本身所帶來的癥狀，在ADHD患兒中約有65%存在一種或多種共患病，諸如孤獨癥譜系障礙、抽動障礙、情緒障礙、語言障礙等在ADHD患兒中均有較高的發病率[68]。ADHD對于患者機能的影響不限于兒童時期的學習障礙，相關研究顯示，兒童時期ADHD的嚴重程度可作為成年人出現反社會型人格障礙的獨立預測因素，嚴重影響患者成年后的社會與情感功能[69]。目前對于本病的病因與發病機制尚未十分清楚，但近年來的研究發現，遺傳因素在ADHD的發展過程中起到決定癥狀穩定性與演變的核心作用，ADHD的平均遺傳度為75%，屬于較強的致病因素[70]。其發病機制目前則認為與神經遞質失調有關，如在ADHD患者體內單胺類神經遞質，包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等均存在一定的異常表達[71]。一線的治療藥物為鹽酸哌甲酯與鹽酸托莫西汀。而在中醫學理論中，兒童ADHD的病因主要包括先天稟賦不足、后天調護不當、產傷外傷、情志失調等，主要的發病機制則為陰陽平衡失調，即存在陽動有余，陰靜不足，陰不制陽，陽失制約的失衡狀態，從而表現出興奮多動的臨床特征。治療多以滋陰潛陽、健脾疏肝、寧心安神為主[72]。

中成藥是指按照標準配方和制藥方法加工而成的中藥制品，成分與劑型相對固定，其應用于兒童ADHD的治療已有數十年歷史。目前臨床上用于治療兒童ADHD的中成藥種類繁多，但對于中成藥的最優選擇卻缺乏高級別的循證醫學證據支持。本研究選擇貝葉斯網狀Meta分析，針對治療兒童ADHD的不同中成藥進行療效差異分析。

本研究共納入50項研究4445例患者。直接的Meta分析結果表明，在主要結局指標有效率的比較中，靜靈口服液聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥的療效均優于單獨應用化學藥治療，而小兒智力糖漿的有效率高于靜靈口服液。在ASQ評分的比較中，靜靈口服液聯合化學藥、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥的療效優于單獨使用化學藥。關于Conners癥狀問卷評分，在多動指數評分、多動沖動評分、品行問題評分、學習問題評分、身心障礙評分、焦慮評分6個角度的評價中，小兒智力糖漿聯合化學藥的療效均顯著優于單獨使用化學藥，其他干預措施的療效之間無統計學差異。關于中成藥治療兒童ADHD的安全性，本研究發現，常見的6種中成藥的使用未增加不良反應的發生率，提示中成藥在兒童ADHD的治療中具有較好的安全性。上述結果表明在兒童ADHD的治療過程中，與化學藥的單獨應用相比，中成藥可以顯著提高治療有效率，明顯改善兒童ADHD的癥狀，顯示出了在本病治療中的優勢。

表7 Conners癥狀問卷評分的Meta分析

Table 7 Meta-analysis of Conners symptom questionnaire score

干預措施研究數量異質性檢驗OR (95%CI) 多動指數評分 靜靈口服液vs化學藥1// 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.206, I2＝37.5%?0.327 (?0.442, ?0.211) 小兒智力糖漿vs化學藥2P＝0.576, I2＝0?0.032 (?0.137, 0.073) 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥3P＝0.000, I2＝97.2%?0.407 (?0.821, 0.007) 多動寧膠囊vs化學藥1// 多動沖動評分 靜靈口服液vs化學藥2P＝0.032, I2＝78.2%?0.271 (?0.607, 0.065) 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.199, I2＝39.4%?0.393 (?0.530, ?0.256) 小兒智力糖漿vs化學藥2P＝0.000, I2＝97.8%?0.566 (?1.497, 0.365) 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1// 品行問題評分 靜靈口服液vs化學藥2P＝0.012, I2＝84.2%?0.282 (?0.621, 0.057) 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.189, I2＝42.1%?0.359 (?0.469, ?0.249) 小兒智力糖漿vs化學藥2P＝0.741, I2＝0?0.036 (?0.125, 0.053) 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1// 學習問題評分 靜靈口服液vs化學藥2P＝0.016, I2＝82.8%?0.332 (?0.671, 0.007) 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.925, I2＝0?0.316 (?0.418, ?0.214) 小兒智力糖漿vs化學藥2P＝0.835, I2＝0?0.086 (?0.227, 0.055) 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1// 身心障礙評分 靜靈口服液vs化學藥2P＝0.003, I2＝88.3%?0.258 (?0.677, 0.162) 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.875, I2＝0?0.186 (?0.247, ?0.125) 小兒智力糖漿vs化學藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1// 焦慮評分 靜靈口服液vs化學藥1// 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥2P＝0.089, I2＝65.3%?0.350 (?0.536, ?0.164) 小兒智力糖漿vs化學藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1//

圖8 Conners癥狀問卷評分的網狀Meta分析[MD (95% CI)]

表8 Conners癥狀問卷評分的概率排序

Table 8 Probability ranking of Conners symptom questionnaire score

干預措施多動指數評分多動沖動評分品行問題評分學習問題評分身心障礙評分焦慮評分 SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名 靜靈口服液0.2870.4840.7520.7720.7810.423 化學藥0.3760.2360.2450.1360.2160.305 小兒黃龍顆粒＋化學藥0.8410.3650.2160.2550.5440.276 小兒智力糖漿0.4340.7410.3440.3340.3250.374 小兒智力糖漿＋化學藥0.7620.6120.7810.6530.6020.812 多動寧膠囊＋化學藥//0.5630.6930.8610.5530.831 小兒黃龍顆粒0.463////////// 多動寧膠囊0.395//////////

圖9 不良反應的證據網絡和比較-校正漏斗圖

貝葉斯網狀Meta分析結果則為比較6種中成藥之間療效的差異提供了高級別循證醫學證據。有效率的比較結果顯示，與單獨的化學藥治療相比，靜靈口服液聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯合化學藥治療均具有明顯優勢。除與單獨的化學藥治療干預措施相比之外，不同干預措施之間的間接比較顯示，靜靈口服液聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥優于小兒智力糖漿；小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿聯合化學藥優于地牡寧神口服液；九味鎮心顆粒聯合化學藥優于多動寧膠囊、地牡寧神口服液；多動寧膠囊聯合化學藥、地牡寧神口服液聯合化學藥、靜靈口服液聯合化學藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯合化學藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯合化學藥、九味鎮心顆粒聯合化學藥優于靜靈口服液。關于ASQ評分的比較結果顯示，靜靈口服液聯合化學藥優于單獨應用化學藥，其他各項干預措施間則無統計學差異。關于Conners癥狀問卷評分的比較結果顯示，在學習問題評分中，小兒智力糖漿聯合化學藥的療效優于單獨使用化學藥，而除此之外其他干預措施間差異均無統計學意義。上述結果提示，在具體的兒科臨床實踐中，可根據ADHD患兒具體癥狀的輕重程度進行有區別的用藥選擇。即在針對某一具體ADHD癥狀的藥物治療過程中，可以參考本研究的結果進行差異化的選擇性用藥，為ADHD患兒提供較為恰當的有針對性的治療選擇。本研究結果為臨床實踐中該病存在的癥狀差異化的用藥選擇，提供了高級別的循證醫學證據支持。

表9 不良反應發生情況

Table 9 Adverse reactions

納入文獻治療組對照組 王雨萍等[15]無10例惡心，食欲減退，2例頭暈，1例失眠 趙懷安等[54]10例失眠，17例靜坐不能，33例口干，3例視力模糊，9例便秘，18例出汗，8例惡心，32例體重減輕，11例食欲減退C1：32例失眠，18例靜坐不能，34例口干，4例視力模糊，29例便秘，20例出汗，28例惡心，35例體重減輕，40例食欲減退；C2：9例失眠，16例靜坐不能，5例口干，2例視力模糊，8例便秘，6例出汗，7例惡心，6例體重減輕，9例食欲減退 岳維真等[16]5例失眠，20例口干，5例便秘，6例食欲減退18例失眠，21例口干，17例便秘，24例食欲減退 黃毅[55]8例食欲下降，4例失眠6例食欲下降，4例失眠，2例心動過速 魏小維[32]無7例食欲減退，1例失眠 張柳萍[33]8例食欲減退，2例口干惡心32例食欲減退，18例失眠頭痛頭暈 黃斌等[56]2例食欲減退、口干、出汗7例食欲減退或厭食，4例失眠、口干、惡心、便秘 向二英[37]1例惡心9例食欲減退，2例失眠，2例腹痛，1例頭痛 賴維陽[35]1例食欲減退，3例口干惡心4例食欲減退，3例失眠頭痛頭暈 劉德純等[62]1例腹瀉，1例心悸，1例其他1例頭暈，2例其他 譚書江[38]3例失眠14例食欲減退，12例失眠 劉小凡等[47]1例嘔吐，1例輕度腹瀉2例惡心，1例嘔吐 朱小冰[40]2例食欲不振，1例頭暈3例食欲不振，2例頭暈，1例入睡困難 胡麗萍[64]1例腹瀉1例頭暈，1例腹瀉，1例心悸 屈小艷[19]無12例惡心食欲減退，2例頭暈，3例失眠 吳復棟[48]1例頭暈，2例腹瀉，1例頭暈，1例腹瀉 黃榮彬[20]2例惡心2例失眠，2例惡心，2例食欲減退，1例頭暈 肖貞等[23]5例無具體描述17例無具體描述 向魏坪等[41]2例無力，2例高血壓，2例消化不良，3例情緒不穩定，2例抽動，2例惡心和/或嘔吐，1例體質量下降，2例頭暈C1：3例無力，2例高血壓，2例消化不良，2例情緒不穩定，1例抽動，2例惡心和/或嘔吐，2例體質量下降，2例頭暈；C2：1例無力，1例情緒不穩定，1例惡心和/或嘔吐，1例頭暈 胡繪平等[59]3例惡心食欲減退7例惡心食欲減退 陳紅雁[60]1例嗜睡，1例口腔潰瘍，2例嗜睡，1例口腔潰瘍，2例疲倦 劉曉華[25]2例惡心嘔吐，1例嗜睡，1例無力4例惡心嘔吐，2例嗜睡，4例無力，2例皮疹 魯玉霞等[42]3例食欲減退，2例惡心嘔吐，2例情緒不穩定，2例頭痛失眠1例食欲減退，2例惡心嘔吐，1例情緒不穩定，1例頭痛失眠 劉自強[43]1例食欲減退1例失眠，2例食欲減退，1例頭痛，1例嗜睡 陳紅雁[44]1例消化不良，1例頭暈，1例抽動，1例情緒波動大2例消化不良，1例頭暈，3例抽動，2例情緒波動大 武金霞等[49]無無 楊圣海等[24]無1例頭痛、腹痛、惡心嘔吐、食欲下降 常衛利等[45]2例食欲不振，1例惡心5例食欲不振，3例興奮過度，2例腹痛 周亞麗[46]1例惡心嘔吐，1例失眠2例惡心嘔吐，2例失眠，1例食欲減退 張蓓等[28]2例皮疹，2例惡心嘔吐，2例嗜睡，1例無力，1例抽動，1例情緒不穩定C1：2例皮疹，1例惡心嘔吐，1例嗜睡，1例抽動，1例情緒不穩定；C2：2例惡心嘔吐、1例嗜睡、1例無力、1例抽動 莊昭明等[27]1例睡眠障礙，1例機體無力2例惡心，1例食欲不振，4例睡眠障礙，4例機體無力 蘇潔等[51]1例頭暈，1例惡心嘔吐2例頭暈，2例腹瀉，1例惡心嘔吐 李宗磊等[61]2例嗜睡6例飲食差，3例惡心嘔吐，1例嗜睡，3例頭暈，2例失眠，1例腹痛，2例興奮

表10 不良反應的Meta分析

Table 10 Meta-analysis of adverse reactions

干預措施研究數量異質性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學藥vs化學藥6P＝0.071，I2＝50.8%0.319 (0.134, 0.756) 靜靈口服液vs化學藥3P＝0.013，I2＝77.1%0.091 (0.006, 1.462) 靜靈口服液＋化學藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學藥vs化學藥7P＝0.189，I2＝31.3%0.618 (0.387, 0.987) 小兒智力糖漿vs化學藥6P＝0.335，I2＝12.6%0.104 (0.063, 0.172) 小兒智力糖漿＋化學藥vs小兒智力糖漿1// 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 小兒黃龍顆粒＋化學藥vs化學藥3P＝0.264，I2＝19.9%0.696 (0.212, 2.286) 多動寧膠囊＋化學藥vs化學藥1// 多動寧膠囊vs化學藥1// 地牡寧神口服液＋化學藥vs化學藥1// 地牡寧神口服液vs化學藥2P＝0.203，I2＝38.2%0.134 (0.045, 0.405) 九味鎮心顆粒＋化學藥vs化學藥2P＝0.329，I2＝00.533 (0.144, 1.977)

本研究主要的局限性：①納入研究的方法學質量偏低，部分研究沒有描述具體的隨機分配方法；沒有研究描述分配隱藏的實施情況；僅有2項研究報道了盲法的實施過程；②不同干預措施納入研究數量存在差異，如涉及小兒智力糖漿的研究為17項，而涉及九味鎮心顆粒的研究僅3項，數量的差異可能對本研究結果的可信性產生影響；③不同研究中使用的評價標準存在一定差異，也是影響本研究結果可靠性的因素。鑒于本研究存在一定的局限性，對于本研究結果的解讀需要更加謹慎。

中成藥在治療兒童ADHD過程中已得到普遍使用，但目前相關的多中心、大樣本、高質量隨機對照試驗卻鮮有報道，未來應進一步應加強該領域的臨床試驗質量控制，開展更多高質量的臨床試驗研究，以彌補本研究中存在的不足并驗證本研究結論。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Wolraich M L, Hagan Jr F J, Carla A,. Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents [J]., 2019, 144(4): e20192528.

[2] 陸林. 沈漁邨精神病學 [M]. 第6版. 北京: 人民衛生出版社, 2018: 587-623.

[3] Sharma A, Couture J. A review of the pathophysiology, etiology, and treatment of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) [J]., 2014, 48(2): 209-225.

[4] Tewar S, Auinger P, Braun J M,. Association of bisphenol a exposure and attention-deficit/hyperactivity disorder in a national sample of US children [J]., 2016, 150: 112-118.

[5] Sarris J, Kean J, Schweitzer I,. Complementary medicines (herbal and nutritional products) in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): A systematic review of the evidence [J]., 2011, 19(4): 216-227.

[6] Yuan H X, Yang M, Han X M,. The therapeutic effect of the Chinese herbal medicine, rehmanniaepreparata, in attention deficit hyperactivity disorder via reversal of structural abnormalities in the cortex [J]., 2018, 2018: 3052058.

[7] 楊亞婷, 夏磊, 張雨龍, 等. 中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙療效和安全性的系統評價 [J]. 安徽中醫藥大學學報, 2020, 39(6): 77-82.

[8] 中華醫學會精神科分會. CCMD-3中國精神障礙分類方案與診斷標準 [M]. 第3版. 濟南: 山東科學技術出版社, 2001: 151.

[9] Kupfer D J, Regier D A, Narrow W E,[M]. Fifth edition. Washington DC: American Psychiatric Publishing, 2013: 99-103.

[10] Cumpston M, Li T J, Page M J,. Updated guidance for trusted systematic reviews: A new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [J]., 2019, 10: ED000142.

[11] 詹思延. 臨床流行病學 [M]. 第2版. 北京: 人民衛生出版社, 2015: 75, 367.

[12] Catalá-López F, Tobías A, Cameron C,. Network meta-analysis for comparing treatment effects of multiple interventions: An introduction [J]., 2014, 34(11): 1489-1496.

[13] Dias S, Welton N J, Caldwell D M,. Checking consistency in mixed treatment comparison meta-analysis [J]., 2010, 29(7/8): 932-944.

[14] Rücker G, Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods [J]., 2015, 15: 58.

[15] 王雨萍, 石萍. 靜靈口服液治療兒童多動綜合征臨床療效觀察 [J]. 中草藥, 2003, 34(2): 162-163.

[16] 岳維真, 徐漢. 靜靈口服液聯合利他林治療兒童注意缺陷多動障礙臨床觀察 [J]. 湖北中醫雜志, 2006, 28(9): 14-15.

[17] 周淵, 于利, 何春. 專注達治療小兒多動癥的臨床療效觀察 [J]. 中外醫療, 2013, 32(22): 107.

[18] 戚擁軍, 何平, 于金玲. 專注達應用于小兒多動癥中的臨床效果分析 [J]. 齊齊哈爾醫學院學報, 2015, 36(9): 1289-1290.

[19] 屈小艷. 鹽酸哌甲酯控釋片及靜靈口服液治療小兒多動癥臨床效果及安全性研究 [J]. 中國現代醫生, 2016, 54(26): 94-96.

[20] 黃榮彬. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合靜靈口服液治療小兒多動癥的效果觀察 [J]. 中國衛生標準管理, 2016, 7(S1): 23-25.

[21] 趙小艷. 靜靈口服液治療小兒多動癥的臨床效果觀察 [J]. 臨床醫學研究與實踐, 2017, 2(31): 100-101.

[22] 沈惠娟. 靜靈口服液治療注意缺陷多動障礙的臨床研究 [D]. 南京: 南京中醫藥大學, 2017.

[23] 肖貞, 吳衛照. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合靜靈口服液治療小兒多動癥的臨床效果 [J]. 中國醫學創新, 2017, 14(30): 41-43.

[24] 楊圣海, 王立文, 王珺, 等. 靜靈口服液和鹽酸托莫西汀聯合治療兒童注意力缺陷多動障礙療效觀察 [J]. 世界中西醫結合雜志, 2018, 13(3): 381-383.

[25] 劉曉華. 鹽酸哌甲酯控釋片與靜靈口服液聯合治療小兒多動癥的臨床療效研究 [J]. 中國醫藥指南, 2018, 16(22): 106-107.

[26] 徐凌燕, 滕懿群. 靜靈口服液聯合中樞神經興奮劑對160例兒童多動癥的臨床分析 [J]. 中國婦幼健康研究, 2020, 31(10): 1388-1392.

[27] 莊昭明, 王慧. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合靜靈口服液治療小兒多動癥的效果研究 [J]. 中外醫學研究, 2020, 18(6): 50-52.

[28] 張蓓, 王曉莉, 孫永法, 等. 鹽酸哌甲酯聯合靜靈口服液對注意缺陷多動障礙兒童工作記憶及執行功能的影響 [J]. 中國合理用藥探索, 2020, 17(6): 75-79.

[29] 任莉, 趙麗麗, 朱平. 靜靈口服液聯合鹽酸托莫西汀治療注意缺陷多動障礙臨床研究 [J]. 新中醫, 2021, 53(8): 93-95.

[30] 丁正香, 朱克儉, 劉天舒, 等. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥50例療效觀察 [J]. 湖南中醫雜志, 2008, 24(5): 33-34.

[31] 梅其霞, 王敏建, 李燕, 等. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥臨床分析 [J]. 中成藥, 2010, 32(7): 1272-1274.

[32] 魏小維. 對60例用小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙患者的療效觀察 [J]. 求醫問藥: 下半月, 2011, 9(10): 173-174.

[33] 張柳萍. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥的療效評價 [J]. 實用臨床醫學, 2011, 12(6): 78-79.

[34] 李一民. 小兒智力糖漿對注意缺陷多動障礙患兒的療效觀察 [J]. 中國婦幼保健, 2012, 27(28): 4481-4483.

[35] 賴維陽. 小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙臨床療效觀察 [J]. 蚌埠醫學院學報, 2013, 38(11): 1452-1453.

[36] 劉國文. 小兒智力糖漿治療注意缺陷多動障礙患兒的臨床觀察 [J]. 醫藥前沿, 2013(11): 171.

[37] 向二英. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥45例臨床觀察 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2013, 6(14): 56-57.

[38] 譚書江. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥療效觀察 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2014, 7(10): 35-36.

[39] 陳治國. 小兒智力糖漿治療兒童多動癥25例療效觀察 [J]. 基層醫學論壇, 2015, 19(24): 3365-3366.

[40] 朱小冰. 小兒智力糖漿聯合鹽酸哌甲酯片治療兒童注意缺陷多動障礙的療效觀察 [J]. 現代藥物與臨床, 2015, 30(7): 829-832.

[41] 向魏坪, 姚玲. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合小兒智力糖漿治療兒童多動癥的臨床效果及安全性 [J]. 中國婦幼保健, 2017, 32(12): 2637-2640.

[42] 魯玉霞, 張會娟, 范麗莎. 哌甲酯聯合小兒智力糖漿治療兒童多動癥的臨床效果評價 [J]. 中國合理用藥探索, 2018, 15(12): 129-132.

[43] 劉自強. 小兒智力糖漿聯合鹽酸哌甲酯片治療兒童注意缺陷障礙的療效觀察 [J]. 深圳中西醫結合雜志, 2018, 28(6): 40-42.

[44] 陳紅雁. 鹽酸哌甲酯控釋片與小兒智力糖漿聯合應用對小兒多動癥的療效 [J]. 中國醫藥指南, 2018, 16(22): 156-157.

[45] 常衛利, 馬全剛, 李澤華, 等. 小兒智力糖漿聯合哌甲酯對注意缺陷多動障礙患兒自控能力、學習功能及社會功能的影響 [J]. 國際精神病學雜志, 2019, 46(6): 1030-1032.

[46] 周亞麗. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合小兒智力糖漿治療兒童多動癥的臨床效果及安全性 [J]. 心理月刊, 2020, 15(11): 174.

[47] 劉小凡, 馬融, 丁櫻, 等. 小兒黃龍顆粒治療注意缺陷多動障礙隨機、雙盲雙模擬、多中心臨床研究 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2014, 20(2): 171-176.

[48] 吳復棟. 腦蛋白水解物聯合小兒黃龍顆粒治療小兒多動癥的臨床療效 [J]. 中國實用神經疾病雜志, 2016, 19(10): 67-69.

[49] 武金霞, 武婷婷, 高桂香, 等. 小兒黃龍顆粒聯合哌甲酯治療兒童注意缺陷多動障礙的臨床研究 [J]. 現代藥物與臨床, 2018, 33(5): 1198-1202.

[50] 楊萌, 孫繼超, 韓新民, 等. 小兒黃龍顆粒聯合鹽酸托莫西汀治療注意缺陷多動障礙的臨床療效觀察 [J]. 世界中西醫結合雜志, 2019, 14(1): 82-85.

[51] 蘇潔, 毋浪平, 王海軍. 腦蛋白水解物聯合小兒黃龍顆粒治療小兒多動癥的臨床療效 [J]. 貴州醫藥, 2020, 44(11): 1744-1745.

[52] 馬思文. 小兒黃龍顆粒治療兒童注意缺陷-多動障礙的有效性和臨床應用的安全性分析 [J]. 中外女性健康研究, 2020(7): 78-79.

[53] 梁慧. 小兒黃龍顆粒治療注意缺陷多動障礙的臨床研究 [J]. 基層醫學論壇, 2021, 25(1): 122-123.

[54] 趙懷安, 袁燕亭, 趙錦, 等. 哌甲酯與多動寧膠囊聯合治療注意缺陷綜合征的臨床研究 [J]. 中國行為醫學科學, 2005(10): 894-896.

[55] 黃毅. 多動寧膠囊結合化學藥治療兒童多動癥的臨床評價 [J]. 世界中西醫結合雜志, 2007, 2(9): 539-540.

[56] 黃斌, 黃浩. 多動寧膠囊治療兒童注意缺陷多動障礙綜合征的臨床研究 [J]. 中醫兒科雜志, 2013, 9(3): 16-17.

[57] 楊思淵, 麥堅凝, 杜志宏, 等. 多動寧膠囊聯合哌甲酯對注意力缺陷多動障礙患兒PSQ評分及血清皮質醇、促腎上腺皮質激素的影響 [J]. 世界臨床藥物, 2016, 37(7): 461-464.

[58] 王巨先, 周陽陽, 薛宵, 等. 地牡寧神口服液治療小兒多動癥 (陰虛陽亢型) 的臨床療效觀察 [J]. 內蒙古中醫藥, 2017, 36(13): 21.

[59] 胡繪平, 厲蘭. 鹽酸哌甲酯控釋片聯合地牡寧神治療小兒注意缺陷多動障礙效果及安全性研究 [J]. 現代中西醫結合雜志, 2018, 27(5): 512-515.

[60] 陳紅雁. 地牡寧神口服液治療小兒多動癥的療效觀察 [J]. 中國醫藥指南, 2018, 16(19): 198-199.

[61] 李宗磊, 王文強, 吳為閣, 等. 地牡寧神口服液治療兒童ADHD有效性、安全性 [J]. 中國衛生標準管理, 2020, 11(1): 104-109.

[62] 劉德純, 楚志高. 腦蛋白水解物聯合九味鎮心顆粒治療小兒多動癥療效觀察 [J]. 亞太傳統醫藥, 2014, 10(21): 118-119.

[63] 羅斌, 龐紅艷, 蔣清秀, 等. 腦蛋白水解物聯合九味鎮心顆粒治療兒童多動癥的臨床療效及安全性觀察 [J]. 國際精神病學雜志, 2015, 42(3): 40-42.

[64] 胡麗萍. 腦蛋白水解物聯合九味鎮心顆粒治療小兒多動癥的效果研究 [J]. 當代醫學, 2016, 22(23): 125-126.

[65] Chang L Y, Wang M Y, Tsai P S. Diagnostic accuracy of rating scales for attention-deficit/hyperactivity disorder: A meta-analysis [J]., 2016, 137(3): e20152749.

[66] Conners C K, Sitarenios G, Parker J D,. The revised Conners' Parent Rating Scale (CPRS-R): Factor structure, reliability, and criterion validity [J]., 1998, 26(4): 257-268.

[67] Wang T T, Liu K H, Li Z Z,. Prevalence of attention deficit/hyperactivity disorder among children and adolescents in China: A systematic review and meta-analysis [J]., 2017, 17(1): 32.

[68] 中華醫學會兒科學分會發育行為學組. 注意缺陷多動障礙早期識別、規范診斷和治療的兒科專家共識 [J]. 中華兒科雜志, 2020, 58(3): 188-193.

[69] Simonoff E, Elander J, Holmshaw J,. Predictors of antisocial personality. Continuities from childhood to adult life [J]., 2004, 184: 118-127.

[70] Faraone S V, Perlis R H, Doyle A E,. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder [J]., 2005, 57(11): 1313-1323.

[71] 鄭杰, 陳燕惠. 注意缺陷多動障礙發病機制研究進展 [J]. 中國當代兒科雜志, 2018, 20(9): 775-780.

[72] 韓新民, 馬融, 雷爽, 等. 中醫兒科臨床診療指南·兒童多動癥 (修訂) [J]. 中醫兒科雜志, 2017, 13(5): 1-6.

Bayesian network Meta-analysis of Chinese patent medicines in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children

LIU Li1, ZHOU Liang-an2, SUN Ya-lei3

1. Department of Traditional Chinese Medicine, Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital, Jiaxing 314001, China 2. Intensive Care Unit, Pinghu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiaxing 314200, China 3. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, China

The Bayesian network Meta-analysis method was used to compare the efficacy differences between Chinese patent medicines in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).Randomized controlled trials on the treatment of children with ADHD with Chinese patent medicines were searched from PubMed, EMbase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure Database (CNKI), China Biology Medicine Database (CBM), Wanfang Database (Wanfang), and VIP Database (VIP) with the database establishment to July 1, 2021. The quality of the included literature was evaluated according to the strategy in the Cochrane systematic review manual, and the efficacy differences of different Chinese patent medicines was compared using Bayesian network Meta-analysis.Finally, a total of 50 literatures were included, involving six kinds of Chinese patent medicines [Jingling Oral Liquid (靜靈口服液), Xiaoer Zhili Syrup (小兒智力糖漿), Xiaoer Huanglong Granules (小兒黃龍顆粒), Duodongning Capsules (多動寧膠囊), Dimu Ningshen Oral Liquid (地牡寧神口服液), and Jiuwei Zhenxin Granules (九味鎮心顆粒)], involving 4445 patients. The results of the network Meta-analysis showed that in terms of effective rate, Jingling Oral Liquid combined with western medicine, Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicine, Xiaoer Huanglong Granules, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicine, Xiaoer Zhili Syrup, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine were better than western medicine alone. The top three in terms of probability were Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicines, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicines, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines. In terms of Conners abbreviated symptom questionnaire (ASQ) score, Jingling Oral Liquid combined with western medicine was better than western medicine alone. The top three in terms of probability were Dimu Ningshen Oral Liquid combined with western medicine, Jingling Oral Liquid combined with western medicine, and Jiuwei ZhenxinGranules combined with western medicine. In terms of Conners symptom questionnaire score, the probability of each index ranked top three: hyperactivity index score was Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicines, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Xiaoer Huanglong Granules; The hyperactivity impulse score was Xiaoer Zhili Syrup, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Duodongning Capsules combined with western medicines; The conduct problem score was Xiaoer Zhili Syrups combined with western medicines, Jingling Oral Liquid, and Duodongning Capsules combined with western medicines; The learning problem score was Duodongning Capsules combined with western medicines, Jingling Oral Liquid, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine; The physical and mental disability score, Jingling Oral Liquid, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine, Duodongning Capsules combined with western medicine; The anxiety score was Duodongning Capsules combined with western medicine, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Jingling Oral Liquid. In terms of safety, the six Chinese patent medicines had good safety, and did not increase the incidence of adverse reactions.Chinese patent medicine is effective in the treatment of children with ADHD. In terms of effective rate, Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicine, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicine, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine have better curative effects. Due to the low methodological quality of the included research, this result should be interpreted with caution, and the conclusion needs to be verified by more high-quality studies in the future.

Chinese patent medicine; children with attention deficit hyperactivity disorder; Bayesian network Meta-analysis; Jingling Oral Liquid; Xiaoer Zhili Syrup; Xiaoer Huanglong Granules; Duodongning Capsules; Dimu Ningshen Oral Liquid; Jiuwei Zhenxin Granules

R285.64

A

0253 - 2670(2022)14 - 4447 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.024

2022-01-20

劉 麗（1977—），女，副主任中醫師，碩士研究生，從事小兒脾胃、呼吸、神經系統疾病的臨床工作。E-mail: liuxiuli2004@126.com

[責任編輯 潘明佳]