誤診為干燥綜合征的Gitelman 綜合征一例

曾文橙 李曉娟 駱嘉歡 李謙華 孫侃 戴冽 莫穎倩

干燥綜合征是風濕免疫科第二大常見病，可累及腎臟，以腎小管間質損害為主。10%～40%的干燥綜合征患者出現Ⅰ型遠端腎小管酸中毒（dRTA）和反復低鉀血癥。故當遇到反復低鉀血癥的育齡期女性，若抗核抗體（ANA）和（或）抗干燥綜合征A（SSA）抗體陽性，臨床醫師常高度疑診為干燥綜合征合并Ⅰ型dRTA。然而除常見病外，臨床醫師尚需認識其他少見的腎性失鉀病因。本文分析了一例曾誤診為干燥綜合征的成年起病Gitelman 綜合征，以期提高臨床醫師對于反復低鉀血癥的鑒別診斷能力。

病例資料

一、主訴、病史及體格檢查

患者女，38 歲。因低鉀血癥8 年，伴低鉀麻痹半年于2021 年2 月3 日收入中山大學孫逸仙紀念醫院風濕免疫科。患者于8 年前妊娠住院時發現血鉀低（具體數值不詳），當時無全身乏力及肢體麻木，無肌肉疼痛，診斷為“低鉀血癥”，予補鉀治療。出院后未復查血鉀及補鉀治療，其間無明顯不適。直至半年前出現四肢抽搐及麻木、全身乏力、惡心嘔吐、胸悶氣促、心悸，在當地醫院查血鉀2.60 mmol/L，同步24 h 尿鉀142.77 mmol/L（正常參考值范圍51～102 mmol/L），予補鉀等對癥治療后癥狀好轉出院。出院后持續口服“氯化鉀顆粒1 袋每日3 次、螺內酯20 mg 每日2 次、氯化鉀緩釋片1 g 每日3 次、門冬氨酸鉀鎂2 片每日3次”，但患者仍然感全身疲乏，并多次出現四肢麻木、雙小腿肌肉發作性抽搐、痙攣，多次復查血鉀水平為2～3 mmol/L。2 個月前再次被收入當地醫院，查血鉀3.02 mmol/L，尿pH 7.5，尿比密1.009；ANA（+），1∶100 斑點型（免疫熒光法），抗SSA抗體（+），抗Ro-52 抗體（+），臨床高度疑診為“干燥綜合征”，并進一步行干眼癥篩查，結果示雙眼角膜熒光染色（-），Schirmer 淚液分泌試驗：右眼12 mm/5 min，左眼 13 mm/5 min；雙眼淚膜破裂時間均為6 s。唇腺活組織檢查（活檢）病理示（下唇）涎腺小葉結構存在，腺泡未見明顯萎縮，可見導管擴張，間質輕度纖維增生，伴少量淋巴細胞浸潤（＜ 50 個淋巴細胞），并且經補鉀等治療無明顯好轉，遂以“反復低鉀血癥查因”收入我院?；颊叻裾J起病以來因減重等長期自行催吐，無長期使用利尿劑或瀉藥等藥物，也未曾使用胰島素及胰島素促泌劑。精神欠佳，飲食、睡眠及大小便正常。既往無高血壓、糖尿病史。

入院體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸20 次/分，脈搏78 次/ 分， 血壓125/75 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）。 體質量53 kg， 身高157 cm，BMI 21.5 kg/m。精神差，齲齒1～2 個，口腔可見唾液池，心、肺、腹等查體無特殊，四肢肌力正常。Trousseau 征（+），見圖1。

圖1 患者Trousseau 征

二、實驗室及輔助檢查

患者血常規結果均正常。血CRP 11.3 mg/L，ESR 27.0 mm/h。血生化結果示鉀2.9 mmol/L，鎂0.32 mmol/L，鈉136.9 mmol/L，氯91.4 mmol/L，鈣2.44 mmol/L，磷 1.58 mmol/L，血清肌酐 70 μmol/L，白蛋白 43.7 g/L， 磷酸肌酸激酶 56 U/L，CKMB 10 U/L。血氣分析示pH 7.456，實際碳酸氫根（HCO）濃度 28.3 mmol/L，標準HCO濃度28.0 mmol/L， 鉀離子2.40 mmol/L， 氯離子97.0 mmol/L，標準堿剩余4.4 mmol/L，實際堿剩余4.0 mmol/L，陰離子間隙 12.5 mmol/L?；A臥位血管緊張素Ⅰ為6.34 ng/L（0 ℃）和20.54 ng/L（37 ℃），基礎臥位腎素活性（PRA）為14.20 ng/（mL·h）［正常參考值范圍0.15～2.33 ng/（mL·h）］；基礎立位血管緊張素Ⅰ為6.99 ng/L（0 ℃）和24.00 ng/L（37 ℃），基礎立位PRA 為17.01 ng/（mL·h）［正常參考值范圍0.10～ 6.56 ng/（mL·h）］?；A臥位醛固酮為353 ng/L（正常參考值范圍30～160 ng/L），基礎立位醛固酮為486 ng/L（正常參考值范圍70～300 ng/L）。甲狀腺指標均正常。血漿甲氧基腎上腺素類物質3 項均未見異常。血皮質醇節律為483 nmol/L（上午8 時）、372 nmol/L（下午4 時）、35 nmol/L（凌晨0 時），血ACTH 正常。IgA、IgM、IgG、IgG4、輕鏈κ、輕鏈λ、RF 均正常。ANA 2.13 S/CO（ELISA，正常參考值范圍0～1 S/CO），抗雙鏈DNA（dsDNA）（-），抗SSA 抗體（++），抗Ro-52 抗體（+++），抗SSB 抗體（+）。尿常規示pH 7.5，尿比密 1.009，尿蛋白（-），24 h 檢測尿量2.0～2.5 L、尿鉀 160 mmol/L（正常參考值范圍51～102 mmol/L）、尿鈣1.3 mmol/L（正常參考值范圍2.5～7.5 mmol/L）、尿鈉 155 mmol/L（正常參考值范圍130～220 mmol/L）、尿氯 287.5 mmol/L（正常參考值范圍170～255 mmol/L）。非刺激唾液流率為3.566 mL/5 min。心電圖示竇性心律，早期復極改變。腎上腺CT 平掃+增強+三維重建示左側腎上腺外側肢及結合部增粗，擬增生可能；雙腎囊腫。

二代基因測序示SLC12A3 基因（NM-000339.2）可能存在20～24 號外顯子純合缺失（拷貝數為0），見圖2。由于二代測序的局限性，故進一步行實時熒光定量PCR 進行驗證，確認SLC12A3 基因20～24 號外顯子純合缺失。最終確診為先天性Gitelman 綜合征。

圖2 二代基因測序圖

三、診療經過

入院后予10%氯化鉀溶液10 mL 每日3 次、氯化鉀緩釋片2 g 每日3 次、氯化鉀注射液15 mL加入氯化鈉500 mL 每日靜脈滴注補鉀，門冬氨酸鉀鎂3 片每日3 次治療。2021 年2 月3 日至2 月6日復查血鉀水平仍偏低（2.57～2.90 mmol/L），血鎂水平低至0.32 mmol/L。2 月8 日患者出現急性手足搐動，Trousseau 征（+），考慮與嚴重低鎂血癥有關，予20%硫酸鎂20 mL 加入5%葡萄糖250 mL緩慢靜脈滴注后癥狀逐漸好轉。2 月9 日以后復查血鉀均正常（3.50～3.64 mmol/L）；血鎂一過性恢復正常（0.98 mmol/L），但其后又下降至低值（0.48 mmol/L）。加用螺內酯、門冬氨酸鉀鎂、貝那普利，并于2 月20 日加服膳食補充劑蘇糖酸鎂1 粒（含鎂48 mg）每日3 次。2 月22 日復查血鎂0.54 mmol/L，無再發肌肉痙攣及胃腸道不適，予帶藥出院，并囑患者增加食鹽攝入量。出院后門診隨訪1 月余，患者無訴四肢痙攣、抽搐，無惡心、嘔吐、腹痛等不適，復查血鉀及血鎂均正常（圖3）。

圖3 患者從發病到治療過程中血鉀、血鎂水平及相關的治療藥物

討 論

Gitelman 綜合征是一種罕見的失鹽腎小管病，屬于常染色體隱性遺傳病，由編碼鈉氯同向轉運體（NCCT）的溶質載體家族12 成員3（SLC12A3）基因異常引起。人類SLC12A3 基因位于16q13，編碼的NCCT 蛋白位于遠曲小管上皮主細胞頂端膜，介導小管液中的鈉離子和氯離子主動轉運進入上皮主細胞，是遠曲小管重吸收鈉氯的啟動環節。SLC12A3 基因異常導致NCCT 蛋白結構和功能障礙，引起遠曲小管重吸收鈉氯減少，導致低鈉血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、堿性尿；加上血容量減低引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統繼發性激活，尿鉀排泄進一步增加。同時，遠曲小管上瞬時受體蛋白陽離子通道亞單位5 介導的鈣重吸收增加而致低尿鈣。雖然Gitelman 綜合征為基因遺傳性疾病，但臨床表型差異較大，遲發型病例可于青春期或成年后發病，首診于內科，如本例患者最早于30 歲妊娠時發現低鉀血癥，而直到38 歲才出現典型的臨床表現。此外，個別Gitelman 綜合征患者可能因鈉的丟失和血容量不足而致尿酸排泄分數下降、痛風性關節炎而就診。

本例患者為育齡期女性，反復低鉀血癥伴堿性尿、尿鉀升高，多次查ANA 及抗SSA 抗體陽性，外院曾疑診干燥綜合征合并Ⅰ型dRTA。但患者無明顯口干、眼干，進一步檢查非刺激唾液流率、角膜熒光染色、Schirmer 淚液分泌試驗及唇腺活檢均陰性，故不支持干燥綜合征的診斷。ANA 可見于正常人，其中抗SSA 抗體是最常見的一種ANA?；诓煌瑱z測方法及檢測人群，1.7%～17.0%的正常人可檢出抗SSA 抗體陽性。因此僅憑ANA 及抗SSA 抗體陽性不能診斷結締組織病，需結合臨床表現及其他免疫學指標方能確定。反思本例患者的誤診經過，對于反復低鉀血癥的患者應根據酸堿失衡及電解質紊亂類型進行鑒別診斷，而不是僅僅關注自身抗體。

雖然Gitelman 綜合征與Ⅰ型dRTA 同樣累及遠端腎小管，均可因尿排鉀增加而致反復低鉀血癥，且均可伴堿性尿；但2 種疾病的機制截然不同。Gitelman 綜合征累及的是遠曲小管（即遠端腎小管前段），主要病理生理改變是上皮主細胞重吸收鈉氯障礙，表現為代謝性堿中毒、低血氯及尿鈣減少；而Ⅰ型dRTA 累及的是遠端腎小管后段，主要病理生理改變是上皮A 型閏細胞主動分泌氫離子障礙，碳酸分解受抑而致碳酸氫根產生減少，氫離子增加而致代謝性酸中毒，氯離子/碳酸氫根反向轉運體轉運減少引起血液中氯離子無法排出致高血氯，dRTA 時腎小管對鈣離子重吸收減少而致尿鈣增加。因此血生化的代謝性酸堿失衡類型、血氯、尿鈣有助于明確區分2 種疾病。本例患者表現為代謝性堿中毒、低血氯、低血鎂、低尿鈣，因此可排除Ⅰ型dRTA，見表1。另外，有學者報道干燥綜合征可合并除Ⅰ型dRTA 以外的其他腎性失鉀原因。因此，即使干燥綜合征診斷明確，也應通過酸堿失衡及電解質紊亂類型來判斷具體腎性失鉀原因。

表1 根據酸堿失衡及電解質紊亂類型鑒別Gitelman 綜合征、Bartter 綜合征與Ⅰ型dRTA

低鎂血癥是Gitelman 綜合征鑒別于Bartter 綜合征的重要臨床表現。其發病機制可能是負責重吸收鎂離子的遠曲小管頂端膜側鎂通道TRPM6 蛋白間接失活，導致尿排鎂增加。本例患者起初使用醛固酮拮抗劑、ACEI 配合大劑量補鉀治療，但低鎂血癥仍不能糾正。然而，靜脈使用1 次硫酸鎂后血鎂恢復正常，血鉀基本能達到控制目標甚至正常。故對于Gitelman 綜合征合并低鎂血癥的患者，應重視補鎂，因長期低鎂血癥患者同時會伴有低鉀血癥，并使補鉀治療變得困難。雖然Gitelman 綜合征的治療原則可簡單總結為個體化終生口服補鉀或鎂，且多數癥狀在補鉀或補鎂后得以改善，但部分患者頑固性低鎂血癥不易糾正。靜脈用硫酸鎂能快速有效糾正低鎂血癥，如本例患者出現急性手足搐動時的救治，但其有較多的不良反應，不能長期使用，無法滿足Gitelman 綜合征患者終生補鎂的需求，故個體化口服補鎂才是治療的首選。

對于Gitelman 綜合征患者，建議補鎂的起始劑量為300 mg/d，補鎂治療的目標值為血鎂0.6 mmol/L 以上。目前國內口服含鎂的藥物有硫酸鎂和門冬氨酸鉀鎂。口服硫酸鎂不易被腸道吸收，且高劑量時可導致滲透性腹瀉，反而加重鉀鎂的丟失，故常用作導瀉，而非用作補鎂。門冬氨酸鉀鎂每片含鎂僅11.8 mg，即使每日口服最大劑量（3片），也僅補鎂106.2 mg。國內臨床口服鎂鹽尚不能滿足補鎂的需求。有研究表明在標準化條件下，有機鎂鹽比無機化合物的生物利用度略高。本文首次提出了一種口服膳食補充劑的治療方法，建議患者服用每粒含鎂48 mg 的蘇糖酸鎂，每日4 粒共補鎂192 mg；同時聯合門冬氨酸鉀鎂，可接近300 mg/d 的補鎂要求?；颊咧委熀笱V和血鉀恢復正常，未再出現急性手足搐動，Trousseau 征轉陰性。目前建議補鎂根據血鎂水平和胃腸耐受情況進行劑量滴定。鑒于大劑量補鎂可能會導致嚴重不良反應，如胃潰瘍、嘔吐或腹瀉，故臨床醫師應盡可能平衡補鎂治療目標值與不良反應風險，制定個體化治療方案。為提高口服補鎂的胃腸耐受，常分2～4 次服用，最好隨餐服用。

綜上所述，對于因自身抗體陽性而就診的反復低鉀血癥患者，除了考慮干燥綜合征外，更應及早根據酸堿失衡及電解質紊亂類型進行鑒別診斷，以免被特異性不高的ANA 和抗SSA 抗體所誤導。