超聲輔助的異喹啉-離子液體的合成和表征

尹洋，馬東，陳穎露，顏逸韜，商志才，俞建忠，吳軍*

（1.浙江大學化學系，浙江 杭州 310027；2.浙江省農業科學院農產品質量安全與營養研究所農產品質量安全國家重點實驗室，浙江 杭州 310021）

0 引 言

近年來，第三代多功能化離子液體成為研究熱點[1-2]，其除具備一般離子液體的低揮發性、高熱穩定性和顯著的溶解度等優點外[3-4]，還可通過改變陰、陽離子的種類滿足不同的需求，如將具有抗菌、抗膽堿或抗真菌性能的陽離子與陰離子（抗生素、維生素或抗痤瘡劑）結合成為多功能化藥物[5]。第三代離子液體還可作為除草劑應用于農業。2011年，PERNAK等[6]首次提出了熔點低于100℃且具有除草活性的除草離子液體（HILs）。PRACZYK等[7]認為，含有[2，4-二氯苯氧乙酸]-（[2，4-D]-）的HILs比商業化2，4-D鹽具有更高的除草活性。此外，異喹啉-離子液體備受業界關注。月桂基異喹啉溴化物（[C12iQuin][Br]）是一種陽離子表面活性離子液體（SAILs）[8]，其作為一種光活性的離子液體表面活性劑，可誘導線圈-小球結構轉變，改變DNA分子的結合行為[9]。N-烷基異喹啉雙（三氟甲基磺酰）亞胺同系物（[CniQuin][NTf2]）可作為水-離子液體兩相分離體系的組分[10]。但迄今為止，對異喹啉類離子液體的研究只涉及簡單的陰離子鹽，很少見涉及含有大尺寸功能化陰離子的異喹啉-離子液體的報道。

通常，采用傳統加熱法合成離子液體。傳統加熱法存在反應時間較長、產率不理想和需要大量溶劑等[11]缺點。經探索，出現了包括微波輔助法和超聲輔助法等[12]的綠色合成離子液體方法。與傳統加熱法相比，超聲輔助法縮短了反應時間、提高了產量，并減少了有害溶劑的使用等[11，13]，在有機合成中已得到廣泛應用[13-14]。超聲對化學反應的影響基于空化效應，空化氣泡的形成和塌陷將在短時間內釋放出較大能量，加快反應速度[15]。因此，超聲輔助法是一種促進綠色化學合成的重要技術。

鑒于異喹啉的各種生物活性，如抗腫瘤[16]、抗真菌[17]、抗菌[18]、抗炎[19-20]和抗蟲[21-23]等，以及關于超聲輔助合成異喹啉-離子液體的研究鮮有報道，本文開發了一種環境友好型超聲輔助合成異喹啉-離子液體的方法，從而在較短時間內實現異喹啉的季銨化和陰離子的交換反應，這是傳統加熱法難以實現的。此外，討論了所得異喹啉-離子液體的熱行為和溶解度。

1 實驗部分

1.1 材料和儀器

所有試劑和溶劑均購自商業，無需進一步純化即可使用。用上海申光WRR熔點儀記錄試劑和溶劑熔點。薄層色譜（TLC）在0.2 mm玻璃硅膠板上測試，并在紫外光下可視化。在薄層色譜板（20 cm×20 cm）上進行分離。NMR光譜用Bruker Avance 400 MHz儀器記錄。高分辨率質譜（HRMS）在WATERS GCT Premier上記錄。超聲輔助反應在昆山舒美KQ-100DB US反應器上進行。熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC）在同步DSC-TGA分析儀-TA SDT Q600上進行。

1.2 實驗步驟

1.2.1 季銨化反應

在氮氣保護下，將反應物于25 mL圓底燒瓶中混合。混合物反應分別在超聲輻射和油浴加熱條件下進行，用TLC監測反應情況。反應完成后，將所得混合物溶于甲醇，經薄層色譜板純化，在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到純產物。

1.2.2 陰離子交換反應

在氮氣保護下，將反應物和甲醇于25 mL圓底燒瓶中混合。在不同溫度和超聲頻率下對混合物進行超聲輻照，用TLC監測反應進展。待反應完成后，過濾，除去沉淀。濾液濃縮后通過薄層色譜板純化。在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到純產物。

2 結果與討論

2.1 概 述

圖1為異喹啉-離子液體的兩步合成方法：（i）異喹啉與烷基溴化物、芐基溴化物和溴烷基酯在無溶劑條件下發生季銨化反應；（ii）異喹啉溴化物與LiN（CF3SO2）2、KPF6和2，4-D鉀鹽等配合物（MY）在甲醇中發生陰離子交換反應。用核磁共振光譜和質譜證明了所得21種化合物的結構，其合成和表征數據見支持信息（掃文末二維碼查看支持信息）。

圖1 異喹啉-離子液體的兩步合成Fig.1 Two-step synthesis of isoquinoline-based ionic liquids

2.2 異喹啉的季銨化反應

2.2.1 最佳反應條件的篩選

選取1 mmol異喹啉1與1 mmol 1-溴己烷2c的季銨化作為模型反應，優化步驟（i）的反應條件，反應式為

所有反應均在無溶劑條件下進行。如表1所示，參照文獻[8]中的方法，采用傳統加熱法將1和2c的混合物在 70 ℃下加熱 3 h，產物 3c（[C6iQuin][Br]）的產率僅為36%，延長加熱時間至24 h后，產率亦僅為54%。進一步探索超聲輻射法對產率的影響，通過優化超聲輻射時間、溫度和功率，篩選出最佳反應條件。在超聲頻率20 kHz、功率60 W、反應時間2 h的條件下，3c的產率僅為6%。當功率從60 W增至100 W時，3c的產率增至20%。保持頻率（20 kHz）、功率（100 W）和時間（2 h）不變，將反應溫度從30℃升至70℃，產率升至69%。保持頻率（20 kHz）、功率（100 W）和溫度（70℃）不變，將反應時間從2 h增至3 h，3c的產率從69%升至73%。繼續延長反應時間至5 h，產率并未提高。據此確定合成3c的最佳反應條件為：超聲頻率20 kHz，超聲功率100 W，反應溫度70℃，反應時間3 h。超聲輻射法能縮短反應時間、提高產率的原因可能有2個：（1）劇烈的攪拌有利于分子間的相互作用；（2）瞬間高溫和氣泡塌陷產生的巨大壓力促進了反應的進行[24-25]。

表1 最佳反應條件的篩選Table 1 Screening of optimal reaction conditions

2.2.2 異喹啉溴化物3a～3i的合成

確定最佳反應條件后，將對比研究擴展至異喹啉（1 mmol）與其他烷基溴化物（1 mmol）的季銨化反應，反應式為

實驗結果如表2所示。所有反應均在無溶劑條件下進行，因此可以認為是環境友好的。由表2可知，產物3a～3i超聲輻射3 h獲得的產率為53%～80%，不僅遠高于傳統加熱3 h獲得的產率（3%～36%），而且高于傳統加熱24 h獲得的產率（3%～54%）。對于含12個及以上碳原子的烷基溴化物3f～3i，超聲輻射3 h得到了產率適中（53%～67%）的產物，而傳統加熱法加熱3 h僅得到產率為3%～9%的產物。另外，在超聲輻射法下，反應產率隨烷基鏈長度的增加而降低，這說明包含長鏈烷基的異喹啉溴化物的反應性比短鏈烷基低。該現象在傳統加熱條件下并不明顯，這可能與傳統加熱法無法提供足夠的能量有關。

表2 異喹啉季銨化反應在超聲輻射法與傳統加熱法下的對比Table 2 Quaternization of isoquinoline under thermal heating and ultrasound conditions

結果表明，與傳統加熱法相比，超聲輻射法省時省力，效率較高，是一種高效、環保的綠色合成方法。

2.2.3 異喹啉溴化物4a～4e的合成

為擴大超聲輻射法的應用范圍，繼續探索了異喹啉（1 mmol）與芐基溴以及各種溴烷基酯（1 mmol）在超聲輻射法下的季銨化反應，反應式為

除4a需在0.3 mL的甲醇溶液中反應外，其他反應均在無溶劑條件下進行，實驗結果如表3所示。由表3可知，在超聲輻射法下得到的異喹啉溴化物4a～4e的產率為79%～97%。當烷基基團被芐基和酯基基團取代時，產率有所增加，這可能是因為芐基和酯基的反應性比烷基高。

表3 超聲輻射法下異喹啉的季銨化反應Table 3 Ultrasound-promoted quaternization of isoquinoline under ultrasound conditions

ZHANG等[26]曾報道，異喹啉與1當量的溴乙酸乙酯在丙酮中回流24 h，經洗滌、過濾等純化步驟獲得化合物4b。而由表3可知，在室溫下、超聲輻射2 h反應完全，無需后續分離純化步驟，極大地縮短了反應時間，降低了溶劑消耗，是一種環境友好的合成方法。

異喹啉與1當量的2-溴丙酸甲酯在不同超聲輻射條件下反應可得到不同的產物（圖2）。因此，可通過控制反應溫度和時間實現不同的反應。由圖2可知，在50℃下超聲輻射2 h，以91%的產率得到產物4c；在室溫下超聲輻射7 h，以58%的產率得到產物 4c′。

圖2 異喹啉與2-溴丙酸甲酯的選擇性反應Fig.2 The reaction of isoquinoline with methyl 2-bromopropionate.

2.3 陰離子交換反應

在上述研究結果的鼓勵下，繼續將超聲輻射法應用于步驟（ii）陰離子交換反應，反應式為

所有陰離子交換反應均在甲醇中進行，實驗結果如表4所示。在傳統加熱法下，簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-與Br-之間發生陰離子交換反應，分別得到5a和5b，而復雜陰離子[2，4-D]-與Br-之間未能發生交換反應，這可能是由于傳統加熱法無法提供足夠的能量以克服2，4-D的立體阻礙。而超聲輻射法可通過瞬態空化泡和絕熱塌陷為其提供足夠的能量，使Br-與[2，4-D]-的交換得以進行。

表4 超聲輻射法下陰離子交換反應Table 4 Anion-exchange reaction under ultrasound conditions

Br-與簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-或復雜陰離子[2，4-D]-之間的陰離子交換反應在超聲輻射法下均能順利進行，所得產物5a～5g的產率為78%～97%。值得注意的是，具有不同烷基鏈長度的烷基溴化物在與2，4-D鉀鹽進行陰離子交換時呈現一定的規律，即產物5c～5f的產率隨著烷基鏈長度的增加而增加。這可以用烷基異喹啉溴化物中陰、陽離子之間的靜電作用解釋，隨著烷基異喹啉溴化物中烷基鏈長度的增加，陰離子和陽離子之間的相互作用減少，因此，Br-更容易被大尺寸的[2，4-D]-交換[27]。

2.4 熱分析

表5顯示了所有化合物的示差掃描量熱法（DSC）和熱重分析（TGA）數據，包括熔點（Tm）、結晶溫度（Tc）、玻璃化轉變溫度（Tg）、5% 樣品的分解溫度（Tonset5%）和分解溫度（Tonset）。由表5可知，化合物3a，3c，4a，4d，5c和5d的Tm高于100 ℃，歸為結晶異喹啉鹽類。其余化合物的Tm均低于100℃，歸為異喹啉-離子液體。其中，3b，3d，3e和4b在室溫下是液體，因此，在分析溫度范圍內既未出現熔化現象，也未出現結晶現象。帶有烷基鏈的異喹啉溴化物3a～3i的Tm變化范圍很大，從18 °C（3f）到 122 °C（3a）。當烷基基團被芐基基團（4a）取代時，Tm（149℃）顯著升高。對于含相同陽離子[C6iQuin]+的化合物，含[N（CF3SO2）2]-的 5a（51 ℃）和含[PF6]-的 5b（77 ℃）其Tm明顯低于含 Br-的 3c（122℃），含[2，4-D]-的5d的Tm（103℃）也略有下降。這表明，[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和[2，4-D]-的存在降低了熔融轉變的溫度。

表5 異喹啉-離子液體和鹽的熱分析Table 5 Thermal analysis（DSC and TGA）for obtained isoquinoline-based ionic liquids and salts

固體化合物 3a，3c，3g，4a，5a和 5b表現出結晶現象，其Tc從5a的-23℃到4a的113℃。相反，其他固體化合物 3f，3h，3i，4d，4e，5c，5d，5f和 5g在分析溫度范圍內出現結晶現象，這可能與其的過冷行為有關[28-29]。

多數化合物的Tg為-45～55℃，只有3h，4b和5g三種化合物在分析溫度范圍內未出現玻璃化行為。當氮原子上連接不同取代基時，異喹啉溴化物（3和4）的Tg有所不同。陰離子的類型也會影響化合物的Tg，對于含相同陽離子的離子液體，陰離子對其Tg的影響順序為[2，4-D]-（5d）＞Br-（3c）＞[PF6]-（5b）＞[N（CF3SO2）2]-（5a）。

TGA 顯示，3a，3c，3f，3g，4b，5a和 5b表現出單一的熱分解步驟，而其他化合物則分2，3甚至4步分解，這可能與陽離子中的烷基鏈和酯基以及陰離子[2，4-D]-中含氧側鏈的部分分解有關。根據3b（[C4iQuin][Br]）在熱分解第 1步中減少的質量，推測其失去了一個甲基。根據4b的分解步驟，推測其失去了一個酯基。5e（[C12iQuin][2，4-D]）在熱分解第2步中質量減少了24%，這可能是由于陽離子在第1步失去了一個乙基，在第2步中[2，4-D]-的烷基碳氧鍵裂解（更多信息請見支持信息中的圖S1）。

TGA結果表明，所得化合物均具有良好的穩定性，Tonset從4b的197℃到5a的403℃。不同鏈長的烷基取代基的異喹啉溴化物的熱分析見圖3。

圖3 不同鏈長的烷基取代基的異喹啉溴化物的熱分析Fig.3 TGA thermograms of isoquinolinium bromides with different chain lengths of alkyl substituents

由圖3可知，對于含烷基取代基的3a～3e，Tonset隨烷基鏈長度的增加而降低。在含相同陽離子[C6iQuin]+的情況下，陰離子對熱穩定性的影響順序為[N（CF3SO2）2]-（5a，Tonset=403 ℃）＞[PF6]-（5b，Tonset=330 ℃）＞Br-（3c，Tonset=243 ℃）＞[2，4-D]-（5d，Tonset=221℃）。這些發現可為設計高穩定性的功能化離子液體提供幫助。

2.5 溶解度

測得21種合成的異喹啉-離子液體和鹽在9種代表性溶劑中的溶解度，這些溶劑根據斯奈德極性指數按極性遞減順序排列（表6）。總體看，所有化合物均溶于高極性有機溶劑甲醇。N-烷基異喹啉溴化物3a～3i在其他極性有機溶劑，如在二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇中全部或部分溶解。3a～3h在氯仿和二氯甲烷2種氯化溶劑中也有較好的溶解度。3i的溶解度較差。除3f和3g外，其他異喹啉溴化物3a～3e，3h和3i均不溶于丙酮和乙酸乙酯等中等極性溶劑。

表6 25℃下異喹啉-離子液體和鹽的溶解度Table 6 Solubility of isoquinoline-based ionic liquids and salts at 25℃

雖然乙醇（5.2）和丙酮（5.1）的斯奈德極性指數相近，但所得異喹啉溴化物3a～3i在這2種溶劑中的溶解度差異明顯。這是因為乙醇作為極性的質子溶劑，對離子化合物的稀釋效果較極性的非質子溶劑丙酮好。研究還發現，異喹啉溴化物3a～3i的烷基鏈長度對其在水中的溶解度影響很大，即烷基鏈越長，在水中的溶解度越低。這是因為烷基鏈越長，所得異喹啉溴化物3a～3i的疏水性越強。另外，當烷基基團被芐基和酯基取代時，異喹啉溴化物4a～4e在水中的溶解度升高，但在二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等有機溶劑中的溶解度降低。

同時，考查了陰離子類型對所得化合物溶解度的影響。[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-的存在導致 5a和5b在丙酮和乙酸乙酯中的溶解度升高，而其在水中的溶解度急劇下降。[2，4-D]-的存在降低了5c～5g在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的溶解度。5c～5g只溶于甲醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等高極性有機溶劑，不溶于水，這主要是由于[2，4-D]-較 Br-具有更強的疏水性，同時，在[2，4-D]-苯環中的2個氯原子也影響5c～5g在水中的溶解情況。與商用除草劑[2，4-D]-鹽相比，含[2，4-D]-的5c～5g具有較低的水溶性，這一結果為設計不隨土壤和地下水流動的新型除草劑提供了思路。此外，考慮長鏈異喹啉-離子液體是表面活性劑，將異喹啉陽離子與具除草活性的[2，4-D]-結合，可能會改善2，4-D型除草劑的葉片吸收性能。

3 結 論

通過對異喹啉季銨化反應的對比研究，開發了一種超聲輔助合成異喹啉-離子液體的綠色方法。與傳統加熱法相比，超聲輻射法大大縮短了反應時間，并有效提高了反應產率，以較高的產率得到了異喹啉-離子液體3和4。通過超聲輻射有效促進了異喹啉溴化物與簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和復雜陰離子[2，4-D]-的陰離子交換反應，所得化合物5a～5g的產率為78%～97%，且具有良好的熱穩定性。該方法為設計環境友好型的多功能化離子液體并將其應用于農業生產奠定了基礎。