迷走神經刺激術治療難治性癲癇的臨床效果及對認知功能的影響

劉 星，董長征*，周 筍，康進生，馬萬東

(1.河北省人民醫院神經外二科，河北 石家莊 050051，2.河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075000)

癲癇是一種慢性神經系統發作性疾病，可以發生在任何年齡段。頻繁的癲癇發作對生長發育、精神、睡眠等方面具有極大的負面影響，嚴重者可致殘,甚至產生自殺傾向[1]。在2016年的一項調查研究中，全球患有癲癇例數可達6 800萬例次，其中我國患癲癇例數達900萬例[2]。大多數癲癇患者雖然可以通過藥物控制，但是仍有20%～30%患者經過2種或2種以上抗癲癇藥物，仍不能很好地控制癲癇發作，因此被定義為難治性癲癇。對于難治性癲癇，目前多采用癲癇病灶切除術、大腦半球離斷術、胼胝體切開術等手術治療，但是經過這些方法治療后仍有20%～30%患者無法控制癲癇發作。對于此類患者，迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation,VNS)在控制癲癇發作方面有著不錯的效果，且適應證廣泛。目前在國內大型醫院功能神經外科也開始陸續開展，但是VNS治療難治性癲癇的臨床效果及對認知功能影響方面的研究報道較少。本研究回顧性分析了12例行VNS治療難治性癲癇患者的病歷資料，探討手術前后癲癇發作頻率、智商及認知功能評分的改善情況。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年12月于河北省人民醫院接受左側VNS治療的難治性癲癇患者12例。男性6例，女性6例，年齡4～18歲，中位年齡9.5歲，病程2～15年，中位病程4.5年；頭部外傷史2例，腦炎病史3例，病因不明5例，缺血缺氧病史2例。根據發作類型分為全面性強直陣攣發作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)5例，癲癇持續狀態2例，失張力發作2例，肌陣攣發作3例。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過,所有患兒及家屬知情同意并簽屬知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①接受正規抗癲癇藥物治療療程>2年，未能有效控制癲癇發作者；②腦電圖示全腦放電，無明確癲癇病灶；③經過手術治療，仍有嚴重癲癇發作者。④既往腦炎病史，目前藥物及手術仍無法控制癲癇發作者。符合上述任一條件者均可。排除標準：①具有嚴重的心臟疾病，惡性心律失常的癲癇患者；②有明確顱內病變者，比如動靜脈畸形、海綿狀血管瘤，腫瘤等；③有明確的癲癇致癇灶，且具備良好的手術切除適應證；④有嚴重的精神疾病，術后無法按規律服用抗癲癇藥物。

1.3手術方法 選用國產品馳牌迷走神經刺激器G112型(北京品馳醫療設備有限公司)，其中包括脈沖發射器、刺激電極、程控系統、磁鐵。全身麻醉后取仰臥位，頸部墊高，頭右旋約45 °，常規消毒鋪巾。以胸鎖乳突肌前緣中點做一長約5 cm橫行切口，分離頸闊肌，沿胸鎖乳突肌前緣打開頸深筋膜并使其可向側方移動，觸及頸動脈搏動后定位好神經血管束。顯微鏡下分離左側頸動脈鞘，暴露頸總動脈及頸內靜脈，探查可見迷走神經走形于頸總動脈背外側，鈍性分離迷走神經長度約3 cm，將刺激電極導線纏繞在左側迷走神經上。在左鎖骨中部下5 cm處橫形切開5 cm皮膚，分離皮下至胸大肌筋膜，以能容納刺激器。通過皮下隧道，將與刺激脈沖發生器連接。按程序檢查脈沖發生器與導線的功能，結果正常。使用張力緩沖帶將導線妥善固定。術區妥善止血，碘伏生理鹽水反復沖洗，依次縫合頸部、脈沖發生器處切口。術后第2天檢查胸部X線片，觀察VNS裝置在體內的位置。見圖1～4。

圖1 確定手術切口位置Figure 1 Determination of the site of surgical incision圖2 打開頸動脈鞘，鈍性分離迷走神經Figure 2 Opening of carotid sheath and blunt separation of the vagus nerve圖3 將刺激電極導線纏繞于左側迷走神經Figure 3 The stimulating electrode lead wrapped around the left vagus nerve圖4 術后復查胸部X線，脈沖發生器位置良好Figure 4 Postoperative chest X-ray of the pulse generator in good position

1.4術后程控 所有患者手術后2周開機，初次刺激參數設置：正常模式下電流幅度0.2 mA，脈寬500 μs，頻率30 Hz,刺激時間30 s，間歇時間5 min；磁鐵模式下電流幅度0.4 mA，脈寬500 μs，頻率30 Hz,刺激時間30 s，磁鐵功能開啟，軟啟動啟用，啟動時間2 s。術后根據患者的癲癇發作頻率及不良反應個體化調整刺激參數，每次刺激電流增加0.2 mA，其余參數不變。

1.5隨訪指標

1.5.1手術前后發作情況 記錄患者手術前1個月的發作頻率，并以此為基線。術后隨訪1年，主要通過電話、微信、門診復查來記錄患者的癲癇發作減少情況，記錄患者開機后的第3、6、9、12個月的癲癇發作頻率減少情況，由癲癇專科醫師來調整患者的治療參數，患者手術前后服用抗癲癇藥物一致。癲癇發作頻率評價參照McHugh分級，來評價迷走神經刺激術術后癲癇的發作情況。Ⅰ級：發作頻率減少>80%；Ⅱ級：發作頻率減少50%～79%；Ⅲ級：發作頻率減少<50%；Ⅳ級：僅在應用磁鐵時受益；Ⅴ級：無改善。

1.5.2手術前后智商水平及認知評分 通過瑞文推理測驗分別評估手術前1個月和手術后12個月的智商水平；手術前1個月及手術后12個月均行心理評估，主要觀察指標為簡單精神狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)，蒙特利爾知識量表北京版(Montreal cognitive assessment,MoCA)北京版，來進行手術前后語言能力，運動能力，注意力、認知功能的判定。以上檢查均在心理科門診完成。

1.6統計學方法 應用SPSS25.0統計軟件處理數據。通過Shapiro-Wilk檢驗統計數據是否符合正態分布。符合正態分布的計量資料比較采用t檢驗、單因素方差分析和SNK-q檢驗，不符合正態分布的計量資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1治療前后發作頻率比較 隨治療時間延長，發作頻率逐漸減少，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。術后3個月發作緩解率>50%以上占33.3%，其中McHughⅠ級1例，McHughⅡ級3例，McHughⅢ級8例；術后6個月發作緩解率>50%以上占66.7%，其中McHughⅠ級1例，McHughⅡ級7例，McHughⅢ級4例；術后9個月發作緩解率>50%以上占75.0%，其中McHughⅠ級1例，McHughⅡ級8例，McHughⅢ級3例；術后12個月發作緩解率>50%以上占83.33%，其中McHughⅠ級3例，McHughⅡ級7例，McHughⅢ級2例。

表1 治療前后發作頻率情況比較Table 1 Comparison of seizure frequency before and after treatmentnts 次/月)

2.2治療前后智商變化比較 術后12個月智商大于術前1個月，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后智商變化比較Table 2 Comparison of IQ changes before and after treatment (n=12，M，QR)

2.3治療前后MMSE、MoCA北京版評分比較 術后12個月MMSE、MoCA北京版評分高于手術前1個月，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后MMSE評分、MoCA北京版評分變化比較Table 3 Comparison of changes in MMSE score and Beijing version of MoCA score before and after treatment 分)

2.4不良反應及并發癥 12例難治性癲癇患者中，出現聲音嘶啞、咳嗽癥狀1例，經過調整刺激電流大小，癥狀緩解；手術切口出現瘢痕疙瘩1例。未出現術后感染、術后血腫等并發癥。

3 討 論

迄今為止，通過刺激左側迷走神經來控制癲癇發作的研究已經進行了100多年。18世紀初期，紐約神經病學家詹姆斯·倫納德·康寧開發一種VNS裝置，其原理是壓迫頸動脈，減少腦血流量，從而達到減少癲癇發作的目的，由于出現了心動過緩、頭暈和暈厥等不良反應，最終在19世紀末被放棄[3]。20世紀初，在動物身上進行了大量的實驗研究后，Cyberonics Inc公司成立并開發了帶有脈沖發生器的VNS設備，該設備仿照1987年的心臟起搏器進行設計。1988年，對4例植入VNS設備的癲癇患者進行了初步研究，其中2例患者癲癇發作得到完全控制，1例患者癲癇發作頻率降低40%，1例患者無效[4]。1997年，美國藥品食品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準VNS設備用于成人及12歲以上難治性癲癇患者的治療[5]。VNS可能是通過激活孤束核的投射而發揮作用，孤束核廣泛投射到腦干和大腦皮層，從而進行信息和信號整合，控制癲癇發作[6-8]。隨著近些年來研究的深入，VNS應用越來越廣泛，不僅對控制癲癇發作有著良好的療效，甚至對于改善認知方面效果顯著，且具有時間累積性。

VNS應用30多年來，國內外學者均肯定了VNS在治療難治性癲癇方面有著確切的效果。Englot等[9]對5 554例植入VNS設備的癲癇患者進行了隨訪，結果顯示，經VNS治療后，49%患者在植入后0～4個月癲癇發作頻率降低了50%，其中5.1%患者無癲癇發作，63%患者在24～48個月內癲癇發作明顯減少，其中8.2%無癲癇發作。孟凡剛等[10]通過前瞻性、多中心隨機對照試驗中發現，應用VNS試驗組術后4個月癲癇發作頻率下降63%，術后8個月，33.3%患者發作頻率減少80%以上，59.7%患者發作頻率減少50%以上。本研究隨訪12個月發現，術后3個月癲癇患者發作頻率減少50%以上占33.3%，術后6個月癲癇患者發作頻率減少50%以上占66.67%，術后9個月癲癇患者發作頻率減少50%以上占75%，術后12個月癲癇患者發作頻率減少50%以上占83.33%。由此可見，VNS在減少癲癇發作方面具有良好的應用價值，且隨著時間的延長，效果越顯著。

VNS在一項動物實驗中發現具有明顯的記憶增強作用，但是同樣的方法未能在人身上發生同樣的效果，有研究觀察了36例癲癇患者(男性26例，女性10例)在VNS術后(刺激參數500 ms，30 Hz，30 s開/300 s關)6個月的注意力、運動功能、短時記憶、學習記憶和執行功能的變化，結果均未檢測到明顯的變化，可能是刺激電流強度較小，隨訪觀察時間短，因此效果無差異[11-12]。本研究比較了12例難治性癲癇患者術前及術后12個月智商、認知評分的變化，評估VNS對癲癇患者認知功能的改善情況。結果顯示，術后12個月智商、MMSE、MoCA北京版評分均高于術前1個月,但是由于樣本量較少、隨訪時間短，其具體效果仍需進一步研究。Ji等[1]在一項雙盲、隨機對照試驗中，對VNS治療的3～6歲難治性癲癇患兒隨訪24周發現，VNS對于控制癲癇發作和改善智力發育方面效果顯著。由于癲癇發作對于腦損傷具有累積效應，在兒童早期進行VNS治療可以有效地控制癲癇發作，降低癲癇發作的嚴重程度，可以減少腦損傷，從而達到改善認知的目的[13]。除此之外，VNS對于改善認知具有直接作用。通過連續刺激迷走神經，可以使神經興奮性減低，從而阻止同步化放電，減少癲癇發作，并且刺激迷走神經還可以影響神經遞質的釋放，通過影響丘腦的網狀核興奮性神經遞質的活動，增加γ-氨基丁酸、減少谷氨酸可以降低癲癇易感性，從而提高認知能力[13-14]。

本研究12例難治性癲癇患者均未出現術后感染，其中1例患者出現聲音嘶啞、咳嗽，經過調整刺激電流大小，癥狀緩解；1例患者手術切口出現瘢痕疙瘩，但并未影響治療效果。癲癇患者在進行VNS治療后，發生嚴重不良反應的概率是很低的，大多并發癥發生于術后幾天內，比如手術切口感染、術后血腫等，由于VNS設備在體內存留時間長，設備本身的并發癥也會隨之出現，如導線電纜折斷、電聯斷開以及VNS設備自動開啟等問題[8,15]。本研究隨訪時間較短，長期并發癥并未出現，因此仍需要對植入VNS的癲癇患者進行更長時間的隨訪。國內只有很少一部分癲癇患者選擇VNS治療，其主要原因在于相比于口服抗癲癇藥物及其他手術方法，VNS手術費用昂貴，但癲癇發作的減少可以降低急診住院率、提高生活質量及減少護理需求，因此長期收益是十分可觀的[16]。

綜上所述，VNS治療癲癇可以減少癲癇發作次數，改善患兒智商水平及認知情況，在改善認知方面仍需要大量的樣本來評估其具體的改善情況。