同型半胱氨酸與房顫的關(guān)聯(lián)分析
——基于如皋衰老隊(duì)列

王西 宋奇 張輝 蔣曉燕 王笑峰

心房顫動(AF)是臨床上最常見的一種心律失常。有研究表明，AF病人過去20年中增加了33%，預(yù)計到2050年，可能會增加60%[1]。上個世紀(jì)研究人員就發(fā)現(xiàn),AF與全因死亡風(fēng)險增加[2]以及卒中[3]等疾病有密切的聯(lián)系。因此，尋找AF的風(fēng)險標(biāo)記和潛在的危險因子對減輕AF造成的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，年齡增加、吸煙、過量飲酒、肥胖、高血壓、糖尿病等都與AF風(fēng)險增加相關(guān)[4]。然而這些傳統(tǒng)風(fēng)險因素并不能解釋所有的AF病例，因此我們需要繼續(xù)尋找AF的其他風(fēng)險因素，以提高AF的預(yù)防效率。最近在歐美人群中開展的研究提示，Hcy水平升高與AF發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)[5-6]，然而在亞洲人群中缺少相對應(yīng)的數(shù)據(jù)。因此，本研究在中國老年人群中進(jìn)行Hcy與AF的關(guān)聯(lián)研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入組對象來自如皋長壽和衰老隊(duì)列研究(Rugao Longevity and Ageing Study，RuLAS)[7]中的衰老隊(duì)列(Rugao Aging Cohort Study，RAS)第4次隨訪的人群。RAS是一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，2014年11～12月在江蘇省如皋市江安鎮(zhèn)進(jìn)行了第1次調(diào)查(基線調(diào)查)，2019年12月至2020年1月進(jìn)行的第4次調(diào)查共2200名參與者[8]。本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)漢族；(2)年齡70～89歲；(3)簽署知情同意書并配合完成檢查；(4)Hcy及AF指標(biāo)數(shù)據(jù)完整。排除自報曾經(jīng)患有卒中、腦出血、腦梗死、心肌梗死的人群。本研究已通過復(fù)旦大學(xué)倫理委員會的審查(278號)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料：收集所有研究對象的年齡、性別、婚姻狀況、BMI、教育程度、職業(yè)、吸煙情況、飲酒情況、高血壓和糖尿病患病情況。

1.2.2 Hcy：Hcy水平檢測由如皋市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。將Hcy>15μmol/L定義為Hcy高水平[9]。

1.2.3 AF診斷：所有研究對象均檢測標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)靜息心電圖(ECG)，由2位心內(nèi)科醫(yī)生閱讀ECG并出具報告以確定AF。AF的心電圖標(biāo)準(zhǔn)和分類依照美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(ESC)2001指南[10]。

2 結(jié)果

2.1 研究對象總體情況 本研究共納入1798名參與者，男814例，女984例，平均年齡(79.09±4.38)歲，其中AF者90例(5.0%)，Hcy高水平者867例(48.2%)。AF者與非AF者的年齡、吸煙情況、飲酒情況、Hcy水平、Hcy高水平者比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AF組與非AF組一般資料比較(n，%)

2.2 不同Hcy水平組AF發(fā)生情況比較 根據(jù)研究對象Hcy水平的四分位數(shù)分為4組：Quartile 1、Quartile 2、Quartile 3、Quartile 4(簡稱為Q1、Q2、Q3、Q4)。隨著Hcy水平的增加，AF人數(shù)比例也隨之升高(χ2=28.95，P<0.001)。見表2。

表2 不同Hcy水平組的AF發(fā)生情況

2.3 AF與Hcy水平的關(guān)聯(lián)分析 以Q1組作為參照組，Q2、Q3、Q4組發(fā)生AF的OR值分別為2.884(95%CI：1.447～7.308)、3.644(95%CI：1.822～8.842)、6.607(95%CI：2.932～14.891)，在校正年齡、性別、BMI、婚姻、職業(yè)、學(xué)歷、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等協(xié)變量后，上述差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。以Hcy水平正常組作為參照組，Hcy高水平組發(fā)生AF的OR值為2.774(95%CI：1.742～4.419)，且在校正所有協(xié)變量后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。將Hcy水平進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后發(fā)現(xiàn)，logHcy每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，AF發(fā)生風(fēng)險為原來的1.441(95%CI：1.227～1.692)倍，且在校正所有協(xié)變量后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 AF與Hcy水平的Logistic回歸分析

3 討論

本研究為首次在亞洲地區(qū)社區(qū)老年人群中進(jìn)行的Hcy與AF的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果提示，Hcy水平與老年人群AF發(fā)生風(fēng)險之間呈劑量關(guān)系，即隨著Hcy水平升高，老年人群AF發(fā)生風(fēng)險逐漸增加，這與美國ARIC隊(duì)列和MESA隊(duì)列[5]在中年人群中的研究結(jié)果類似。然而他們的研究結(jié)果只是Hcy各水平組相較Hcy水平最低組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并沒有呈現(xiàn)出線性的劑量關(guān)系。另外，在本研究的最終模型中，Hcy水平四分位數(shù)最高群體發(fā)生AF的風(fēng)險是Hcy水平四分位數(shù)最低群體的7.105倍，遠(yuǎn)高于ARIC隊(duì)列和MESA隊(duì)列的2.94倍和1.22倍。原因之一可能是本研究對象的平均年齡為(79.1±4.37)歲，要遠(yuǎn)高于年齡45～64歲的ARIC隊(duì)列和平均年齡70歲以下的MESA隊(duì)列。推測年齡作為混雜因素放大了Hcy與AF發(fā)生之間的相關(guān)性，此外，種群因素也可能是造成差異的原因之一。

另有研究認(rèn)為，高水平的Hcy與AF新發(fā)相關(guān)。挪威一項(xiàng)針對70歲以下的心絞痛病人開展的研究發(fā)現(xiàn)，logHcy每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，7.4年隨訪AF新發(fā)的風(fēng)險增加1.23(95%CI：1.12～1.35)倍[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)，logHcy每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，老年人群發(fā)生AF的風(fēng)險為原來的1.441(1.227～1.692)倍。以上結(jié)果提示，Hcy不僅是AF發(fā)生的風(fēng)險因素，也是病人發(fā)生AF的預(yù)后因素。

Hcy水平升高與AF發(fā)生風(fēng)險增加的可能機(jī)制推測如下：(1)心肌纖維化機(jī)制。老年人飲食中B族維生素以及葉酸缺乏時，Hcy代謝受阻并在體內(nèi)積聚，造成高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[11]。高濃度的Hcy會在血管內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低一氧化氮的生物活性，促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放，使基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的彈性結(jié)構(gòu)惡化和硬質(zhì)膠原蛋白沉積增加，并且氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和積聚，造成內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致心肌纖維化，最終發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)異常[12-13]。(2)電平衡機(jī)制。高濃度的Hcy可抑制人類心肌細(xì)胞中的鉀通道。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hcy為50μmol/L、500μmol/L時，心房肌細(xì)胞向外鉀電流分別顯著下降(24.8±5.9)%和(38.4±10.4)%，這說明高濃度Hcy會破壞心肌的電生理平衡[14]。因此，高濃度Hcy會破壞心肌組織結(jié)構(gòu)，還會造成電生理學(xué)的異常，導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢和局部區(qū)域的異質(zhì)性，引起傳導(dǎo)單向阻滯和多子波折返，從而促進(jìn)AF的發(fā)生[15]。

本研究具有一定局限性，因?yàn)槭轻槍喼奕巳哼M(jìn)行的橫向關(guān)聯(lián)研究，缺少縱向數(shù)據(jù)結(jié)果。現(xiàn)在有一些孟德爾隨機(jī)化研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，Hcy與AF之間不存在因果聯(lián)系，美國FHS隊(duì)列[18]的縱向研究并未發(fā)現(xiàn)Hcy水平與新發(fā)AF事件之間具有相關(guān)性。對此，有些研究者認(rèn)為年齡增加、吸煙、飲酒等常見的危險因素可能部分解釋了Hcy與AF之間的關(guān)聯(lián)，還有些研究者認(rèn)為AF的不同類型可能會影響Hcy與AF之間的因果關(guān)系[16]。因此，未來還需要更多的研究來揭示Hcy和AF之間的關(guān)系。