紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體關(guān)系:基于觀察性研究的meta分析

李鑫陽，嚴(yán) 麗，張雪松，李宏洋，劉鐵梅*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033;2.長春市中心血站)

輸血治療已成為挽救患者生命和治療血液相關(guān)性疾病的重要措施。紅細(xì)胞輸注無效可以導(dǎo)致血液浪費、患者家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，若多次輸血可增加患者感染的機(jī)會。已經(jīng)有文章報道輸血、妊娠、意外抗體、IgG型抗體易產(chǎn)生紅細(xì)胞輸注無效，但未存在循證醫(yī)學(xué)證明。本文通過meta分析評估其相關(guān)性。在這一系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，我們的目標(biāo)是將所有已發(fā)表的紅細(xì)胞輸注無效的數(shù)據(jù)結(jié)合起來，以量化存在輸血、妊娠、意外抗體的干預(yù)對紅細(xì)胞輸注無效的影響。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“blood”、“transfusion*”、“irregular erythrocyte antibody”、“unexpected antibody”“ ineffective red blood cell transfusion”“refractoriness to red blood cell transfusion”等及其同義詞為檢索詞檢索web of science、embase、pubmed、cochrane數(shù)據(jù)庫；以“意外抗體”、“輸血”“紅細(xì)胞輸注無效”等及其同義詞檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。不限年份。英文檢索詞以pubmed為例，具體檢索策略見表1。

表1 檢索策略

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials,RCT)、回顧性研究，語種限定為中英文。②研究對象為輸血、妊娠、不規(guī)則抗體引起的紅細(xì)胞輸注無效。③干預(yù)措施：輸血次數(shù)、妊娠次數(shù)、有無不規(guī)則抗體。④結(jié)局指標(biāo)為紅細(xì)胞輸注無效。⑤已公開發(fā)表的研究。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。②重復(fù)發(fā)表的研究、綜述、病例報告、會議摘要。

1.3 文獻(xiàn)篩選原則

通過閱讀題目和摘要進(jìn)行篩選，排除單獨提及意外抗體或者紅細(xì)胞輸注無效的文獻(xiàn);閱讀全文，根據(jù)已制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。

1.4 資料提取

文題、第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型、研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)(輸血總數(shù))、輸血患者中發(fā)生紅細(xì)胞輸注無效人數(shù)、紅細(xì)胞輸注無效中含意外抗體的人數(shù)、意外抗體的分類及對應(yīng)人數(shù)(IgG類和非IgG類)、不同輸血次數(shù)和妊娠次數(shù)中含紅細(xì)胞輸注無效數(shù)、研究對象的基本信息(姓名、年齡)。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價

采用AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman5.3軟件完成提取數(shù)據(jù)的meta整合，以O(shè)R及95%CI為結(jié)局指標(biāo)。采用Q檢驗對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型合并OR值。采用漏斗圖、egger’s檢驗和Begg’s檢驗檢驗文章是否存在發(fā)表偏倚。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及特征

中英文數(shù)據(jù)庫共檢索到3167篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選最終8篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文分析，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除流程

表2顯示，8篇文獻(xiàn)來自于中國，均為觀察性研究。8篇文獻(xiàn)累計17750例輸血病例，發(fā)生紅細(xì)胞輸注無效的人數(shù)為2160人，紅細(xì)胞輸注無效中含意外抗體的總?cè)藬?shù)為268人，占紅細(xì)胞輸注無效患者12.40%。其中有6篇文獻(xiàn)提及不規(guī)則抗體分為IgG型抗體和非IgG型抗體，其中，IgG型抗體有228例，非IgG型抗體有13例。4篇文獻(xiàn)有關(guān)于輸血次數(shù)，3篇文獻(xiàn)有關(guān)于妊娠次數(shù)。

表2 納入文獻(xiàn)的一般特征[1-8]

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價

納入的8篇文獻(xiàn)中，中等質(zhì)量文獻(xiàn)有6篇(75%)，高質(zhì)量有2篇(25%)。其中，中等質(zhì)量文獻(xiàn)涉及研究對象10924例，發(fā)生紅細(xì)胞輸注無效為1288例。高等質(zhì)量文獻(xiàn)涉及研究對象6826例，發(fā)生紅細(xì)胞輸注無效為872例。

2.3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價

圖2顯示，漏斗圖總體對稱;進(jìn)一步進(jìn)行Egger’s檢驗和Begg’s檢驗，圖3顯示，Egger’s中P=0.617，Begg’s檢驗中P=0.711，均提示無明顯發(fā)表偏倚。紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體的Egger’s漏斗圖和Begg’s漏斗圖分別見圖4和圖5。

圖2 紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體發(fā)表偏倚漏斗圖

圖3 紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體的Begg’s 或Egger’s 檢驗

圖4 紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體的Egger’s漏斗圖

圖5 紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體的Begg’s漏斗圖

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體關(guān)系 8篇文獻(xiàn)對紅細(xì)胞輸注無效患者中存在意外抗體的病例進(jìn)行匯總，總計17750例患者。研究合并I2檢驗結(jié)果表明各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。圖6表明，紅細(xì)胞輸注無效和意外抗體之間有關(guān)系，差異有統(tǒng)計學(xué)意義{OR=1.13，95%CI(1.02，1.25)，P=0.02}。

圖6 紅細(xì)胞輸注無效與意外抗體關(guān)系森林圖

2.4.2紅細(xì)胞輸注無效與IgG類抗體關(guān)系 6篇文獻(xiàn)對意外抗體的分類進(jìn)行了記錄，總計241例，IgG型抗體有228例(95%)，非IgG型抗體有13例(5%)，IgG型抗體是非IgG型抗體的17.54倍。研究合并I2檢驗結(jié)果表明各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。圖7表明，與紅細(xì)胞輸注無效有關(guān)的意外抗體中絕大多數(shù)為IgG型抗體，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.16，95%CI(1.01，1.33)，P=0.04)。

圖7 紅細(xì)胞輸注無效與IgG型抗體關(guān)系森林圖

2.4.3產(chǎn)生紅細(xì)胞輸注無效主要原因 ?紅細(xì)胞輸注無效和輸血次數(shù)的關(guān)系:4篇文獻(xiàn)對紅細(xì)胞輸注無效與輸血次數(shù)的關(guān)系進(jìn)行記錄，分為輸血次數(shù)≥3次的患者和輸次數(shù)<3次的患者。合并I2檢驗結(jié)果表明各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。圖8表明，輸血次數(shù)與紅細(xì)胞輸注無效密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.80，95%CI(1.06，3.04)，P=0.03)。

圖8 紅細(xì)胞輸注無效與輸血次數(shù)關(guān)系森林圖

?紅細(xì)胞輸注無效與妊娠次數(shù)的關(guān)系:3篇文獻(xiàn)對紅細(xì)胞輸注無效與妊娠次數(shù)關(guān)系進(jìn)行了分析，分為妊娠次數(shù)≥3次的患者和妊娠次數(shù)<3次的患者。合并I2檢驗結(jié)果表明各研究間存在低異質(zhì)性(I2=18%)，故采用固定效應(yīng)模型。圖9表明，妊娠次數(shù)越多，產(chǎn)生意外抗體越多，導(dǎo)致紅細(xì)胞輸注無效發(fā)生率越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.45，95%CI：1.05，5.71，P=0.04)。對3篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，排除張春麗的文獻(xiàn)后，I2=56%，而排除柴慧麗或趙穎欣的文獻(xiàn)后，I2=0%。則異質(zhì)性來源為柴慧麗和趙穎欣的文獻(xiàn)。

圖9 紅細(xì)胞輸注無效與妊娠次數(shù)關(guān)系森林圖

3 討論

通過本meta分析，我們發(fā)現(xiàn)輸血、妊娠、意外抗體，尤其IgG型抗體可以導(dǎo)致紅細(xì)胞輸注無效。因此，輸血前觀察患者臨床信息和抗體篩查、鑒定，可以有效預(yù)防紅細(xì)胞輸注無效，有利于提高輸血有效率。

洛陽血站率先開展紅細(xì)胞輸注無效的研究，隨機(jī)抽取1523例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞輸注無效的頻率達(dá)到14.1%[9]，湘雅醫(yī)院隨機(jī)抽取4148例患者，得出紅細(xì)胞輸注無效頻率為12.01%[10]，目前，紅細(xì)胞輸注無效的情況在各大醫(yī)院時有發(fā)生。ahinIlyas[11]等人，通過實驗提出紅細(xì)胞輸注無效與脾腫大有關(guān)，Chandan kumar Kedarisetty[12]等人，提出紅細(xì)胞輸注無效與肝功能衰竭有關(guān)，宋奎[13]等人提出紅細(xì)胞輸注無效與骨髓衰竭有關(guān)。但，但是，患有以上疾病患者在所有輸血患者中占比很少，輸血、妊娠患者在用血人群中比例較高，因此，關(guān)注輸血史、妊娠史是有效預(yù)防紅細(xì)胞輸注無效的有力手段。本質(zhì)原因可能是輸血、妊娠易導(dǎo)致意外抗體產(chǎn)生，因此，抗體篩查和抗體鑒定是臨床用血前必做的項目。本meta分析匯總輸血次數(shù)、妊娠次數(shù)，有無意外抗體、有無IgG型抗體對紅細(xì)胞輸注無效的研究，證實抗體篩查、抗體鑒定對預(yù)防紅細(xì)胞輸注無效的重要性，為指導(dǎo)紅細(xì)胞輸注無效的預(yù)防提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

研究紅細(xì)胞輸注無效與妊娠次數(shù)關(guān)系時，I2=18%，存在低異質(zhì)性。進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源后，得到差異主要來自不同地域。柴慧麗或趙穎欣的文獻(xiàn)主要報道哈爾濱地區(qū)就診人員用血病例，張春麗的文獻(xiàn)主要報道北京地區(qū)就診人員用血病例。

本研究存在一些局限性。(1)納入的文獻(xiàn)篇數(shù)少，均為回顧性研究，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，尚需高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。(2)納入的所有研究對象均為中國人，限制結(jié)果向全世界推廣，需要進(jìn)行范圍更廣泛的研究加以驗證。