1型糖尿病與其他自身免疫性疾病

董佳婧,劉殿媛,王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春130033)

1型糖尿病(T1DM)是一種以高血糖為主要直接表現(xiàn)的自身免疫性疾病。我國(guó)發(fā)病率增加明顯,疾病負(fù)擔(dān)重，患者身心健康及生活質(zhì)量均受到嚴(yán)重影響，治療現(xiàn)狀急需改進(jìn)，故倍受關(guān)注[1]。且因內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病與疾病自身免疫過程的密切相互作用，使得T1DM患者更易合并其他自身免疫性疾病，進(jìn)而有更大可能被診斷為自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)。APS是因自身免疫致使機(jī)體出現(xiàn)2種或2種以上內(nèi)分泌腺和(或)非內(nèi)分泌腺體障礙綜合征。因臨床表現(xiàn)及分型的復(fù)雜，往往會(huì)忽略T1DM與APS之間的關(guān)系，且因各種疾病癥狀表現(xiàn)多樣，隱匿起病，發(fā)生無確定模式，往往得不到及時(shí)診治。加上疾病對(duì)日常生活的影響，患者往往有嚴(yán)重的心理測(cè)量學(xué)缺陷，改善他們的身心健康狀況至關(guān)重要[2]。因此我們要積極診斷T1DM，因?yàn)锳PS中的首發(fā)重要疾病往往是T1DM。對(duì)已確診的T1DM患者更應(yīng)重視，早診早治，以改善預(yù)后。因現(xiàn)階段臨床相關(guān)病例較少，對(duì)于檢查開展和疾病診斷的認(rèn)識(shí)和掌握并不全面。本文特就此問題，復(fù)習(xí)和總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)病例報(bào)道。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多為報(bào)道及討論臨床病例，本文形式少見，現(xiàn)綜述如下。

1 T1DM與甲狀腺相關(guān)疾病

T1DM患者診斷為APS的幾率明顯高于健康人群，尤其當(dāng)谷氨酸脫羧酶自身抗體或含有兩種以上胰島細(xì)胞抗體陽(yáng)性時(shí)[3]。與T1DM共存的自身免疫性疾病中以自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)最為常見，兩者發(fā)生與遺傳易感性相關(guān)[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，T1DM患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎(AIT)的幾率比健康人群高出2-4倍[5]，且T1DM病程一旦延長(zhǎng)，AIT的發(fā)病率會(huì)提高[3]。T1DM患者還可并發(fā)甲狀腺功能減退癥，且與T1DM疾病控制程度顯著相關(guān)[6]。大部分早期甲減患者臨床表現(xiàn)不典型，而且血糖控制沒有因此受到很大影響，故很難引起重視，如忽略篩查，很容易漏診[5]。尤其當(dāng)甲減患者首發(fā)表現(xiàn)為蒼白、黃疸時(shí)，仔細(xì)檢查進(jìn)展性APS是明智和必要的[7]。雖然T1DM合并彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)或橋本甲狀腺炎甲亢期的患者少于合并甲減的患者,但仍多于健康人群。T1DM患者若突然出現(xiàn)甲亢臨床表現(xiàn)及不明原因血糖波動(dòng)，則應(yīng)高度關(guān)注，警惕疾病是否共存。另外當(dāng)T1DM患者處于急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，還可并發(fā)低T3綜合征等甲狀腺疾病[5]。此外T1DM也可與甲狀旁腺功能減退共存[8]。同時(shí)因家族遺傳問題，還要關(guān)注T1DM患者的親屬，尤其是母親，因?yàn)樗齻兏缀冒l(fā)自身免疫性疾病，如AITD等[9]。

綜上，早期識(shí)別治療T1DM與AITD至關(guān)重要。T1DM患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、相關(guān)抗體及甲狀腺彩超，我國(guó)及國(guó)際相關(guān)組織協(xié)會(huì)指出在確診T1DM后需篩查AITD，提檢甲狀腺功能及抗體指標(biāo)，若結(jié)果無異常且患者無AIT癥狀，可每隔1-2年檢測(cè)一次，反之則應(yīng)縮短檢測(cè)時(shí)間，早診早治，防治相關(guān)并發(fā)癥，進(jìn)而減少對(duì)糖尿病(DM)治療的影響。診斷AIT后,要考慮到APS的診斷及分型，必要時(shí)行基因檢測(cè)[5]。

2 T1DM與原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison病)主因腎上腺皮質(zhì)遭到自身免疫破壞，隱匿起病，緩慢進(jìn)展，易被忽視，具有潛在致命性。T1DM患者與健康人群相比，更易并發(fā)此病。且大多數(shù)APS患者中，T1DM先于Addison病發(fā)生[10]。

萬穎[11]等報(bào)道了一例T1DM、Addison病及自身免疫性肝炎(AIH)后肝硬化共存患者；Thomas JB[10]等報(bào)道了4例青少年T1DM患者最終發(fā)展為Addison病。除Addison病典型癥狀外，當(dāng)出現(xiàn)不明原因反復(fù)低血糖、總胰島素需求量減少、血糖短期內(nèi)大幅波動(dòng)，除調(diào)整胰島素劑量，還要考慮到Addison病的存在。除此之外，如腎上腺相關(guān)抗體陰性，血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)在低血糖發(fā)生仍低時(shí)，要考慮繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，進(jìn)而考慮到自身免疫性垂體炎[12-13]，從而考慮到垂體功能減退癥。

臨床醫(yī)生需提高對(duì)自身免疫Addison病的認(rèn)識(shí)，研究顯示，此類患者預(yù)期壽命縮短，癌癥發(fā)病模式改變[14]。在確診T1DM時(shí)，建議檢查日間皮質(zhì)醇和ACTH水平作為基線評(píng)估，如果可行，應(yīng)檢測(cè)腎上腺自身抗體，如21羥化酶自身抗體(21OHAb)。即使21OHAb陰性且無異常癥狀的T1DM患者，仍需每年檢測(cè)一次[15]。此外ACTH興奮試驗(yàn)對(duì)于此病的篩查診斷具有重大價(jià)值[11]。

3 T1DM與乳糜瀉

乳糜瀉(CD)是一種有顯著遺傳傾向的小腸炎癥性疾病，亦是一種自身免疫性疾病。自身免疫性疾病患者因?yàn)榧膊￠g的遺傳傾向可能相同，故并發(fā)CD患者人數(shù)較普通人群多，更大幾率被診斷為APS。大部分成人患者無癥狀或癥狀不典型是CD不能或被延遲診斷的主要原因[16]。

病例報(bào)道，一位T1DM患者，發(fā)展為AITD，并處于CD晚期，因診斷和建立無麩質(zhì)飲食的延遲導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，臨床癥狀顯著。如果患者早期開始此飲食并終生堅(jiān)持，可減少并發(fā)癥。后來，該患者又患上了AIH。由此可知APS患者的臨床惡化應(yīng)該提醒醫(yī)生注意可能存在其他免疫介導(dǎo)疾病[16-17]。

研究指出要想做出早期診斷，可通過篩查特異性抗體。T1DM或AITD患者，可通過篩查組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體來對(duì)CD進(jìn)行初期預(yù)防。因T1DM與CD相似的遺傳背景，故應(yīng)特別關(guān)注一級(jí)親屬，篩查時(shí)除檢測(cè)上述兩種疾病外，還至少應(yīng)檢測(cè)AITD，明確是否存在APS[18-19]。

4 T1DM與慢性皮膚黏膜念珠菌病

慢性皮膚黏膜念珠菌病(CMC)是一種原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷病，以多部位及反復(fù)發(fā)生為特點(diǎn)。可與多種自身免疫及內(nèi)分泌疾病相關(guān)。病例報(bào)道，一位7歲女童，CMC合并T1DM，臨床表現(xiàn)為真菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張、血清鐵和甲狀旁腺激素水平下降[20]。

5 T1DM與性功能減退

研究顯示，T1DM和2型糖尿病(T2DM)疾病均會(huì)破壞男性生育力，且前者破壞更重[21]。不論從激素、代謝還是基因?qū)用鎭砜矗琓1DM均與特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)具有一定相關(guān)性[22]。

病例報(bào)道，一例T1DM、低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)及橋本甲狀腺炎三種疾病共存的患者，共存疾病間相互干擾，極易誤診誤治。HH除要與其他性腺疾病區(qū)分外，因其易并發(fā)其他自身免疫性疾病的特點(diǎn)，故要區(qū)分于其他自身免疫性疾病，且因相似甚至相同的臨床表現(xiàn)也加大了鑒別難度。所以要對(duì)患者全面檢查，有條件還應(yīng)行基因和相關(guān)免疫性抗體檢測(cè)，早期干預(yù)可能存在的自身免疫性疾病，減少自身免疫損傷的發(fā)生[23]。

6 T1DM與重癥肌無力

重癥肌無力(MG)是一種自身免疫性獲得性疾病。陳丹霞等報(bào)道了1例患有T1DM、Graves病、MG、垂體微腺瘤及胸腺增生的APS患者。研究表明MG患者有75%-80%的幾率合并胸腺病變，但多無明顯癥狀，胸部CT及血清乙酰膽堿受體抗體明顯升高可提示，因此APS合并MG的患者應(yīng)常規(guī)行這兩項(xiàng)檢查[24]。

7 T1DM與惡性貧血

惡性貧血是一種自身免疫性非內(nèi)分泌腺疾病，當(dāng)T1DM患者合并此病時(shí)，可表現(xiàn)除DM外的其他易被忽視的不典型癥狀，故推薦早期規(guī)律篩查紅細(xì)胞計(jì)數(shù)[25]。病例報(bào)道，一位有12年病史的64歲T1DM患者，有嚴(yán)重的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，查體皮膚呈咖啡色，血紅蛋白濃度為6.8 g/dl，進(jìn)一步檢查證實(shí)存在惡性貧血。相關(guān)篩查提示還存在AITD。盡管患者T1DM發(fā)病較晚，但當(dāng)臨床特征對(duì)應(yīng)其他自身免疫性疾病時(shí)，應(yīng)引起重視[26]。

8 T1DM與白癜風(fēng)

白癜風(fēng)可出現(xiàn)在各型APS中，因黑素細(xì)胞數(shù)量及功能異常所致皮膚白斑，是臨床上一種較為常見的皮膚病。病例報(bào)道，一位患者童年時(shí)期患白癜風(fēng)，后被確診為T1DM、格雷夫斯病、原發(fā)性不孕癥，并表現(xiàn)為進(jìn)行性自身免疫性糖尿病腎病。由此也讓我們認(rèn)識(shí)到全面評(píng)估此類患者自身免疫性疾病的重要性[27]。

9 T1DM與干燥綜合征

干燥綜合征(SS)是一種自身免疫性疾病，可損傷周身多系統(tǒng)，起病隱匿，進(jìn)展速度緩慢，不易引起重視。病例報(bào)道，患者以T1DM首發(fā)起病，后又被診斷為白癜風(fēng)、AITD、SS及脫發(fā)[28]。

10 T1DM與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)與T1DM有相同的發(fā)病基礎(chǔ)。病例報(bào)道，一位有30余年RA病史的患者，在風(fēng)濕科住院期間發(fā)現(xiàn)血糖異常，伴明顯DM癥狀，行相關(guān)檢查確診T1DM[29]。相關(guān)研究報(bào)道，T1DM婦女患RA的幾率較普通人群增加10倍[30]。

11 T1DM與血小板減少性紫癜

T1DM與特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)同為獲得性自身免疫性疾病，當(dāng)T1DM患者合并ITP后因糖皮質(zhì)激素的副作用，可嚴(yán)重影響T1DM的治療，進(jìn)一步影響ITP的治療，極大程度增加治療困難，因此更應(yīng)早發(fā)現(xiàn)并預(yù)防疾病發(fā)生[31]。

12 總結(jié)

綜上，APS患者中各腺體相互影響制約，目前，早期診斷是主要的干預(yù)措施。由于APS中各組分可同時(shí)或先后發(fā)生，但多呈先后發(fā)生，因此當(dāng)患者出現(xiàn)一種疾病時(shí)，即應(yīng)警惕是否存在其他自身免疫性疾病及疾病的演進(jìn)，并盡早監(jiān)測(cè)激素及內(nèi)分泌相關(guān)自身抗體，也可進(jìn)一步行激素激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)，即使確診后也要定期復(fù)查。對(duì)APS患者更應(yīng)全面評(píng)估，更好闡明自身免疫背景。同時(shí)，因疾病間的基因相關(guān)性，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者及一級(jí)家屬的基因篩查等相關(guān)檢查，除檢測(cè)疾病相關(guān)激素、自身抗體及潛在的器官特異性功能障礙外，還要檢測(cè)HLA易感基因及AIRE突變位點(diǎn)等，有助于臨床醫(yī)生整體把握疾病，進(jìn)而采取適當(dāng)有效措施，及時(shí)干預(yù)疾病全面發(fā)生發(fā)展[28,32]。

通過復(fù)習(xí)總結(jié)上述病例報(bào)道相關(guān)文獻(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)加深對(duì)T1DM和APS的認(rèn)識(shí)，注意兩者聯(lián)系，早期篩查。現(xiàn)在有可同時(shí)檢測(cè)多種自身抗體的多重電化學(xué)發(fā)光(ECL)方法來用于篩查自身免疫性疾病，可提供高靈敏度和疾病特異性，實(shí)現(xiàn)在普通人群中大規(guī)模篩查T1DM和其他相關(guān)自身免疫疾病的高通量和低成本[33]。且在APS診斷前,要注意到非自身免疫反應(yīng)因素，如出血、創(chuàng)傷、垂體受壓等，因?yàn)樗鼈円鄷?huì)引起各腺體功能障礙，所以應(yīng)排除上述因素后再進(jìn)行診斷。正是因?yàn)锳PS復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)以及個(gè)體間的巨大差異，所以臨床工作中難免誤診漏診。故臨床醫(yī)生應(yīng)跨多學(xué)科檢查及診斷,定期隨訪,提高診斷率[24]，進(jìn)而提高T1DM和APS患者身心健康水平。通過本文介紹，為T1DM臨床檢查及APS的診斷提供新的導(dǎo)向參考及可靠的理論依據(jù)，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)用前景。