昆明山海棠湯劑及制劑治療類風濕關節炎有效性及安全性Meta 分析*

何鳳霞，黃櫻華

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

類風濕關節炎（RA）是以破壞性與對稱性關節滑膜炎、關節病變為主要臨床表現的自身免疫性疾病［1］，常表現為關節紅、腫、熱、痛、活動受限、晨僵，若不及時治療可致畸致殘，亦可累及心臟、肺部等［2］。目前，RA在我國的發病率為0.42%，患者數約500萬，若得不到規范、有效的治療，3年內致殘率大于75%［3］。RA尚無法根治，其治療目的以緩解臨床癥狀和控制病情為主，西醫多以緩解病情抗風濕藥（DMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）+來氟米特（LEF）、非甾體抗炎藥、糖皮質激素及生物制劑治療為主［4］，前3 類藥物會引起肝毒性、胃腸道刺激和骨質疏松等明顯藥品不良反應（ADR），生物制劑雖療效顯著，但會增加感染風險，且因價格昂貴而難以普及［5］。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Lévl.）Hutch.（簡稱TH）是衛矛科雷公藤屬植物，又名粉背雷公藤、火把花等，藥用部位為根及莖，具有祛風除濕、活血舒筋之功效，臨床多用于治療RA 等自身免疫性疾病［6］。現代研究發現，雷公藤屬植物中含有大量具有較強生物活性的化學成分，如二萜、倍半萜、三萜、生物堿及木脂素等［7］。TH與雷公藤同屬衛矛科雷公藤屬植物，兩者化學結構與藥理作用相似，但TH 毒性小于雷公藤［8］，故更易在臨床推廣使用。本研究中擬收集國內外TH 湯劑及制劑治療RA 的隨機對照試驗（RCT）的研究數據，采用Meta 分析方法，對TH 治療RA 的有效性和安全性開展評價。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊網絡出版總庫（CAJD）、維普期刊全文數據庫、萬方數據庫、PubMed、Embase 數據庫、Cochrane數據庫等，同時檢索納入文獻的參考文獻。中文文獻檢索主題詞為“昆明山海棠”“火把花”“類風濕關節炎”“關節炎”“昆仙膠囊”“昆母湯”；英文文獻檢索主題詞為“RA”“rheumatoid arthritis”“kunxian”“tripterygium hypoglaucum hutch”“TH”等。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索，檢索年限為自建庫起至2021年9月。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為RCT，對盲法無嚴格要求；研究對象均為RA 患者，年齡≥18 歲，但對其病情、性別、種族、國籍等無限制；診斷需符合美國風濕病學會（ACR）1987年或2009年的RA分類標準；試驗組的干預措施為服用以TH 為君藥的湯劑或制劑（劑型不限），對照組的干預措施為給予治療RA 的常用西藥；TH 或TH聯合西藥與西藥的比較均被納入，且隨訪時間應不短于12周。

排除標準：研究對象為動物；內容為綜述、經驗介紹、個案報道；非口服藥；重復發表的研究；非中文或非英文的臨床研究；統計學方法不恰當的臨床研究；對照組干預措施為中醫藥治療手段；樣本量少于20例。

結局指標：療效指標，總有效率、不良反應發生率；臨床癥狀指標，關節壓痛指數（TJC）、關節腫痛指數（SJC）、28 處關節疾病活動度（DAS28）評分、晨僵時間；實驗室檢查指標，紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）。

1.3 文獻篩選及質量評價

由2名研究人員獨立篩選文獻和提取數據，然后相互核對。若有分歧，協商解決；若2名研究人員對文獻的納入意見不一致時，由第三人協助判斷。提取文獻內容包括作者、發表時間、診斷標準、病例樣本量、治療手段、療程、療效指標等。根據Jadad 評分原則［9］評價納入文獻的質量，評價內容包括隨機方法、隨機分配隱藏、盲法、退出與撤出分析。低質量文獻計1～3 分，高質量文獻計4～7分。

1.4 數據處理

采用RevMan 5.4 軟件進行分析。二分類型數據采用效應量為比值比（OR），連續型數據采用效應量為加權均數差（MD）或標準均數差（SMD），兩者總體參數的估計區間為95%置信區間（CI）；并進行異質性檢驗，檢驗水準α= 0.1、I2= 50%。如P＞0.1、I2＜50%，異質性較小，采用固定效應模型；如P ＜0.1、I2＞50%，異質性較大，采用隨機效應模型，并可根據不同干預措施，分亞組進行進一步分析；采用Z檢驗分析合并效應量的結果是否具有統計學意義，檢驗水準α=0.05，P ＜0.05為差異有統計學意義；采用森林圖顯示合并結果，用倒漏斗圖檢驗發表偏倚，通過固定效應模型和隨機效應模型的轉換，或按順序逐個排除納入文獻進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索出567篇文獻，按流程（圖1）篩選，最終納入14篇。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

14 篇文獻［10?23］均為中文。納入文獻的基本信息見表1（T 為試驗組，C 為對照組，表3、表4 同；結局指標，①為總有效率，②為TJC，③為SJC，④為DAS28 評分，⑤為晨僵時間，⑥為ESR，⑦為CRP，⑧為RF，⑨為ADR）。方法學質量評價見表2。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 納入文獻的方法學質量評價Tab.2 Methodological quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 TH 與西藥對照治療RA

有5 篇文獻［10?14］報道。其中總有效率及ADR 發生率數據均為二分類變量，采用效應量為OR，異質性檢驗結果P＞0.1，I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，TH 與西藥治療RA 的總有效率及ADR發生率無顯著差異（P＞0.05）。

TJC、晨僵時間、ESR 及CRP 數據均為連續型變量，采用效應量為MD，異質性檢驗結果P ＜0.1、I2＞50%，表明異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示，TH 與西藥治療RA 對TJC、晨僵時間、ESR 的影響無顯著差異（P＞0.05），但對CRP的影響大于西藥（P ＜0.05）；SJC、DAS28評分、RF數據也為連續型變量，異質性檢驗結果P＞0.1、I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，TH 與西藥治療RA 對SJC 的影響無顯著差異（P＞0.05），但對DAS28 評分及RF 的影響優于西藥（P ＜0.05）。結果見表3、圖2。

圖2 TH與西藥治療RA的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH versus Western medicine in the treatment of RA

表3 TH與西藥對照治療RA的系統評價結果Tab.3 Systematic evaluation results of TH versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.2 TH 聯合西藥與西藥對照治療RA

有10 篇 文 獻［13?14，16?23］報 道。其 中 總 有 效 率 及ADR 發生率數據均為二分類變量，采用效應量為OR，異質性檢驗結果P＞0.1，I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，TH 聯合西藥治療RA 療效優于單用西藥（P ＜0.05）；TH 聯合西藥治療RA 的ADR發生率與單用西藥比較無顯著差異（P＞0.05）。

TJC、DAS28 評分、ESR 及CRP 的數據均為連續型變量，采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＞0.1、I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，TH 聯合西藥治療RA 對TJC、DAS28 評分、ESR 及CRP 的影響優于單純西藥（P ＜0.05）；晨僵時間數據為連續型變量，因有1 項研究［20］的晨僵時間以h 為單位，而另外7 個研究以min 為單位，故采用效應量為SMD，異質性檢驗結果P＞0.1、I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，TH 聯合西藥治療RA 對晨僵時間的影響大于單純西藥（P ＜0.05）；SJC，RF 數據為連續型變量，采用效應量為MD，異質性檢驗結果P ＜0.1、I2＞50%，采用隨機效應模型。結果顯示，TH聯合西藥治療RA 對SJC 及RF 的影響大于西藥（P ＜0.05）。結果見圖3、表4。

表4 TH聯合西藥與西藥治療RF的系統評價結果Tab.4 Systematic evaluation results of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

圖3 TH聯合西藥與西藥治療RFA的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.3 ADR

14 篇文獻中有11 個RCT 開展了ADR 研究，記錄的ADR 包括胃腸道不適、肝功能損害（轉氨酶升高）、白細胞計數減少、血紅蛋白水平降低、月經紊亂、皮疹、乏力頭暈、脫發、骨髓抑制、肺間質病變等，但采取治療措施或停藥后可自行恢復正常。2 個亞組的研究結果顯示，TH 與西藥、TH 聯合西藥與西藥之間的ADR 發生率無顯著差異（P＞0.05）。

2.4 發表偏倚

2 個亞組中，有11 個RCT 對臨床有效率進行了研究，根據相關結果進行發表偏倚分析，結果見圖4。倒漏斗圖較對稱，研究點大多集中分布于圖形的中部和頂部，說明研究的樣本量較大；無研究點落在漏斗圖外側，表明研究間基本不存在異質性，發表偏倚較小。

圖4 總有效率倒漏斗圖Fig.4 Funnel plot of total effective rate

2.5 敏感性分析

對TH 與西藥對照亞組的6個結局指標（總有效率、SJC、晨僵時間、ESR、RF、ADR）及TH 聯合西藥與西藥對照亞組的9個結局指標進行敏感性分析，按納入順序逐一剔除1篇文獻后，森林圖的趨勢及分析結果均無逆轉，表明上述研究結果較可靠。

3 討論

TH 為中醫臨床治療“痹證”的常用特色藥材，痹病是因受風寒濕熱痰瘀之邪、閉阻經脈、氣血運行不順，引起以肢體關節疼痛、發炎、腫脹為主要癥狀的病證，中醫“痹證”以RF 常見［24］，是中醫臨床治療的優勢病種。有研究顯示，TH 湯劑或制劑治療RA 的療效與雷公藤相當，且ADR 發生率更低，所含的雷公藤甲素、雷公藤內酯醇和雷公藤紅素等化合物有很明確的抗炎、鎮痛 作 用［7］。目 前，TH 治 療RA 的Meta 分 析 報 道 較少［25?26］，且納入的文獻把以南蛇藤Celastrus orbiculatusThunb.為君藥的中藥湯劑或制劑也視為昆明山海棠一并統計。本研究中嚴格限定試驗組干預措施均為TH 藥劑或制劑，剔除其他以南蛇藤為干預措施的試驗，評價TH 治療RA 的有效性及安全性，且將納入文獻分2個亞組分析，以期降低文獻的異質性。

TH 組與西藥亞組分析結果表明，兩組總有效率、不良反應發生率、TJC、SJC、晨僵時間、ESR 等結局指標均無顯著差異（P＞0.05），表明以TH 為君藥的湯劑或中藥制劑治療RA時，有效性及安全性與西藥相當；并且，TH 組對RF 和DAS28 評分的影響大于對照組（P ＜0.05），表明TH 可更好地改善RF 和DAS28 評分。

TH 與西藥聯合組與西藥組分析結果表明，前者總有效率、TJC、SJC、DAS28評分、晨僵時間、ESR、CRP、RF的結局指標優于對照組（P ＜0.05），表明TH 聯合西藥對上述結局指標的影響優于西藥。同時兩組ADR 發生率無顯著差異，表明以TH 聯合西藥治療RA 時，ADR 發生率與單用西藥相當。

本研究中納入的文獻均為國內文獻，其Jadad 評分為2～4分，整體質量較低，且數量有限，樣本量較小，部分文獻結局指標不完整，未明確說明隨機化方法、分配隱藏、是否采用雙盲法等因素，可能對Meta 分析結果有影響。因此，仍需開展隨機雙盲、大樣本、多中心聯合、多指標的臨床試驗數據進一步驗證TH 治療RA 的療效及安全性，以期把TH 列入我國治療RA 的臨床診療藥物指南。

綜上所述，運用TH 湯劑及制劑治療RA 可行，療效與目前臨床廣泛應用的西藥MTX，LEF 相當，而TH 聯合西藥的療效優于單純西藥。因此，以TH 為君藥的湯劑及制劑治療RA 具有一定臨床應用價值，值得深入研究。