糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥一例并文獻復習

高凌峰 章正祥 裘 濤

1 病歷資料

患者，女性，82 歲。因“左側肢體不自主運動1周，加重3 d”入院。查體：體溫36.7 ℃，脈搏76 次/分，呼吸16 次/分，血壓135/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清語利，視野粗測無偏盲，雙側瞳孔等大等圓，光反映靈敏，眼球各向運動自如，自發性眼震（-）。閉眼無露白，鼻唇溝無變淺，伸舌居中。無吞咽功能障礙。頸軟無抵抗。四肢肌力Ⅴ級，肌張力無亢進或減弱，四肢腱反射對稱，左下肢不自主舞蹈樣動作。雙側巴氏征陰性，無共濟失調，雙側深淺感覺無異常，指鼻穩準。無定向障礙，無認知障礙，無性格、行為改變。既往有高血壓、2 型糖尿病、慢性心力衰竭病史10 余年，平時口服比索洛爾5 mg/d，氨氯地平5 mg/阿托伐他汀鈣10 mg/d，未予正規降糖治療。輔助檢查：隨機血糖15.6 mmol/L，空腹血糖9.8 mmol/L，HbA1c 9.2%，動脈血氣未見酸堿平衡紊亂，尿酮體陰性，肝腎功能、甲狀腺功能正常，甲狀腺抗體、ANA、ANCA、抗磷脂抗體陰性、腫瘤類、HIV 抗體、梅毒抗體陰性。腦電圖無明顯異常。頭顱CT 顯示大腦半球白質和基底節區多發缺血梗死灶。T1WI 示右側豆狀核不規則高信號（見圖1），T2WI 示右側豆狀核稍高信號（見圖2），DWI 未見明顯異常信號。入院后不自主運動擴展至左上肢和左側面部，口角抽動、頻繁眨眼，軀干不受累，無頭暈頭痛，無視物模糊、復視，無肢體麻木或無力。頭顱SWI 示左側島葉斑片狀低信號影（見圖3）。根據患者體征、影像學，定位在右側豆狀核。患者高齡起病，基本排除外遺傳因素，首要考慮獲得性舞蹈癥；體征及影像學均不符合新近腦梗死或腦出血，暫不考慮卒中相關；亞急性起病，不符合神經退行性疾病的發病特點；既往無腫瘤病史，腫瘤指標不高，單純以舞蹈癥起病的副腫瘤綜合征不多見；免疫及感染類指標無明顯異常，無發熱頭痛、精神行為異常、認知障礙，腦電圖正常，自身免疫性腦炎及顱內感染可能性低；而代謝性病因中最常見的為糖尿病。初步診斷為偏身舞蹈癥，原因待查。治療予混合優泌林針6 U 每日早餐前皮下注射，控制空腹血糖水平于5.6～6.8 mmol/L，阿司匹林0.1 g/d抗血小板。入院5 d 內不自主運動頻率和幅度無明顯進展，復查頭顱CT 示病灶較前相仿，予氯硝西泮0.5 mg 3 次/d 對癥治療。入院第8 天運動頻率和幅度有所減低，左上肢及面部好轉，左下肢仍有，清醒時頻繁，入睡后消失，因嗜睡而減量氯硝西泮，逐漸停藥，改舒必利50 mg 2 次/d，逐步加量至100 mg 3 次/d。患者11 d 后出院，遺留左下肢輕微抖動，出院后繼續用藥，控制血糖。2 周后隨訪，左下肢偶有震顫，逐漸減量舒必利至停用。3 個月后隨訪，不自主運動不明顯，血糖控制可。綜上考慮，患者血糖正常后癥狀短時間內不再進展，先后加用氯硝西泮和舒必利后癥狀逐漸好轉，通過診斷性治療收效而驗證了糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥的診斷。

圖2 T2WI 顯示同部位的稍低信號灶

圖3 SWI 顯示左側島葉低信號灶

2 討論

糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥是一種糖尿病罕見并發癥，梅奧診所在1 項長達15 年的登記中發現7例，其中6 例單側發作，1 例雙側發作[1]。亞裔、高齡、女性多發揭示了潛在的遺傳易感性。既往報道多見于2 型糖尿病患者，近年來也有1 型糖尿病案例，發病年齡最小為8 歲[2]。舞蹈病多見于高血糖非酮癥患者，但也有酮癥及低血糖的案例[3]。此外，該病可能與棘紅細胞增多癥、Fahr 綜合征或某些線粒體病并存。

2.1 發病機制 該病的發病機制尚不明確，有學者提出以下幾種可能的機制。

2.1.1 代謝障礙 紋狀體中等多棘神經元對葡萄糖代謝障礙敏感，無氧代謝消耗γ-氨基丁酸（GABA）與醋酸鹽，乙酰膽堿合成減少和代謝性酸中毒引起神經元功能障礙。間接通路中，紋狀體—蒼白球外側（GPe）通路GABA 能傳遞中斷導致丘腦底核（STN）中GPe 神經元抑制活性升高，蒼白球內側（GPI）興奮性降低，從而導致GPI 對丘腦抑制減弱，運動皮層興奮性增高；直接通路中，GPI 神經元接受紋狀體的抑制信號。通路間失衡導致運動丘腦去抑制，丘腦-皮層投射抑制減弱，運動皮層興奮性增高。酮體作為GABA 合成底物，可解釋酮癥舞蹈病發生率較低[4]。

2.1.2 缺血損傷 高滲高黏滯破壞血腦屏障，引起紋狀體缺血[4]。糖尿病患者可能既往就存在基底節區缺血[5]。而血糖控制后起病的舞蹈病可能與遲發性缺血有關[6]。有學者報道1 例高血糖偏側舞蹈病伴有顳葉受損，推測高血糖可損傷紋狀體以外的其他腦區，可能與代謝和缺血機制共同作用有關[7]。有學者報道，3 例患者的外周血發現棘紅細胞，推測引起紅細胞形變的高滲和代謝紊亂也可破壞神經細胞膜，導致紋狀體功能障礙。本例患者CT 表現為基底節區缺血梗死灶，符合局部缺血表現。

2.1.3 多巴胺減少 運動增多癥與紋狀體多巴胺能通路受損相關。雌激素可維持多巴胺活性，絕經后雌激素減少而多巴胺活性降低。研究表明，患者多巴胺能SPECT 顯示對側殼核多巴胺轉運體結合活性降低。本例患者為老年女性，符合絕經后雌激素減少的特征。

2.1.4 異常通路形成 長期高血糖可引起丘腦皮層間形成異常通路。有報道發現1 例丘腦及放射冠梗死減輕了舞蹈病發作[8]。有學者提出，殼核的體表投影假說，即殼核背側對映下肢，中心對映上肢，腹側對映面部。本例病灶范圍大，患者的舞蹈癥從左下肢起病，后延伸到左上肢及面部。

2.2 影像表現 該病具有特異性影像表現。CT 表現為對側紋狀體高密度影，T1WI 顯示基底節區高信號，T2WI 低信號或高信號，但CT 與MRI 顯示的病灶不完全吻合且范圍隨病程變化[9]。基底節區T1WI高信號區以基底節區為界，無周圍水腫及占位效應，不累及內囊，與腦出血不同[9]，可能與金屬離子沉積有關，需與肝功能不全引起的銅沉積或Wilson 病、假性甲狀旁腺功能減退癥、錳中毒等鑒別[1]；或為華勒變性早期髓鞘溶解的表現[10]。病程早期DWI 彌散受限，為高黏滯和低灌注所致的一過性缺血或增生的膠質細胞中的水合蛋白層的表現[1]，而膠質細胞表達的鋅輔助因子、金屬硫蛋白及某些含錳物質等順磁性物質表現為短T1 信號[10]。后期T2WI 和DWI 信號降低，T1WI 信號異常持續存在數月到數年不等。本例患者CT 示缺血梗死灶，不符合特異表現；T1WI 可見右側基底節區高信號，T2WI 稍高信號，具有特異表現。

病程早期SPECT 和PET 可見基底節區高灌注、高代謝，與血管自身調節代償機制有關，后期低灌注、低代謝與血管功能不全引起缺血和代謝紊亂有關。MRS 顯示N-乙酰天門冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）比值降低、膽堿化合物（Cho/Cr）比值和乳酸峰增高，分別提示神經元損傷、膠質增生和缺血。

SWI 顯示病灶低信號靜脈影，與病灶缺血后小靜脈擴張有關。本例中SWI 可見左側島葉斑片狀低信號，基底節區未見明顯異常，可能是左側島葉少量陳舊性出血，筆者認為與該病關系不大。

2.3 治療方案 首要是對因治療，即控制血糖。有學者認為，使用胰島素后癥狀改善基于胰島素對腦的直接調節作用，而非調節血糖的間接作用[11]。運動癥狀控制不佳需對癥治療，可選用多巴胺受體阻滯劑（如氟哌啶醇、舒必利、奧氮平、利培酮）或多巴胺耗竭劑（如丁苯那嗪）、GABA 能藥物（如氯硝西泮）等[12]。藥物無效可選丘腦和蒼白球深部電刺激（DBS）、重復經顱磁刺激（rTMS）或切開術控制癥狀，反映了皮質-丘腦通路在發病中的作用[12-13]。本例患者通過注射混合優泌林在短時間內控制血糖在正常范圍，氯硝西泮和舒必利改善運動癥狀，1 周時間即有效減少了異常運動。

2.4 預 后 多數患者預后良好，血糖水平正常后癥狀在數天內緩解直至消失，也有持續6 年的罕見病例。影像學異常通常在運動癥狀減輕后的數周至數月內恢復正常[4]。本例患者出院時異常動作已很大程度緩解，隨訪3 個月未見復發。不適當停藥可能引起復發或惡化，影像改變程度與是否復發無明顯相關性[14]。這種糖尿病紋狀體病在病程早期完全可逆，不及時治療，可進展為不可逆的結構性病變，運動癥狀也無法控制。有報道稱連續5 年控制不良的糖尿病引起尾狀核萎縮[15]。此病可并發周期性偏側癇樣放電（PLEDs），二者均與代謝障礙相關，預后不良[16]。

具備亞裔、高齡、女性、糖尿病病史等易患因素的人口學數量巨大，而偏身舞蹈癥為罕見病，推測存在尚待挖掘的其他危險因素發揮作用。其次，代謝障礙機制難以解釋病灶多位于單側的原因，癥狀嚴重程度與哪些因素相關值得進一步探索。系統評價結果顯示，1/6 的病例發現CT 和MRI 結果存在差異，而MRI 比CT 敏感性更高[2]。1/10 的病例中運動癥狀和影像學異常沒有同時出現，這為確診帶來了困擾。1/4 的患者可僅通過血糖控制而控制運動癥狀，其他患者需要加用多巴胺阻滯劑等藥物。患者對治療反應的差異性與哪些因素相關也值得探索。該病目前相對罕見，尚缺乏規范的診療指南，因此本案例報道具有借鑒意義。