腦膜敗血伊麗莎白菌感染致足月新生兒腦膜炎一例并文獻復習

張寅英

腦膜敗血伊麗莎白菌（Elizabethkingia meningoseptica,E.meningoseptica）廣泛存在于水、土壤及醫院等各種環境中，是重要的條件致病菌，可引起心內膜炎、敗血癥、腦膜炎等多種疾病[1]。國內對新生兒感染腦膜敗血伊麗莎白菌的病例報道極少，尤其罕見足月新生兒感染，本文就浙江省嘉興市婦幼保健院收治的1 例腦膜敗血伊麗莎白菌感染致足月新生兒腦膜炎病例的診療過程進行分析回顧，并結合國內外文獻復習，對該病的臨床特點、診治進行總結探討，以期提高對該病的診療水平。

1 病歷資料

患兒，女，系40 W+5，平產出生，出生體質量4420 g，無出生后窒息史，母親孕期及產時無特殊病史，生后第3 天隨母親出院。生后第13 天（6 月22 日）在家中出現發熱，體溫最高達40℃，伴納差，易激惹，以“疑似新生兒敗血癥；疑似新生兒化膿性腦膜炎”收住入浙江省嘉興市婦幼保健院新生兒科。本病例已通過嘉興市婦幼保健院倫理委員會審查（受理號KY-2022-015）。

診療經過：入院查血常規，白細胞計數（WBC）10.5×109/L，中性細胞百分比（NE%）72.9%，血小板計數（PLT）197×109/L，超敏C 反應蛋白（CRP）61.3 mg/L，予以美羅培南[40 mg/（kg·次），q8h]聯合青霉素[10萬U/（kg·次），q8h]靜滴抗感染治療3 d（6 月22 日至6 月24 日），人免疫球蛋白（1 g/kg）靜滴1 次支持治療，仍反復高熱伴寒戰，改青霉素為萬古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]。第3 天（6 月24 日）腦脊液生化：蛋白定量201.3 mg/dL，葡萄糖0.97 mmol/L，有核細胞計數550×106/L，中性細胞百分比30%，淋巴細胞百分比60%，單核細胞百分比10%。第4 天（6 月25 日）血培養及腦脊液培養報告回復均提示腦膜敗血伊麗莎白菌陽性，藥敏結果見表1，遂根據藥敏結果停美羅培南，改哌拉西林/他唑巴坦[100 mg/（kg·次），q6h]聯合萬古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]靜滴抗感染，隨后患兒體溫及血炎癥指標逐步趨于正常。第6 天（6 月27 日）加用利福平膠囊[10 mg/（kg·次），qd]口服，后復查血培養及腦脊液培養多次均陰性。第24 天（7 月15 日）經哌拉西林/他唑巴坦聯合萬古霉素抗感染21 d，利福平抗感染19 d 后，停前所有抗菌藥物，改利奈唑胺片[10 mg/（kg·次），q8h]口服，雙耳聽力篩查正常，頭顱核磁共振提示腦白質改變，未見腦積水。住院28 d 后出院，繼續口服利奈唑胺2 d 后停藥，隨訪至患兒3 月齡，未見明顯神經系統癥狀及發育落后表現。

表1 患兒藥敏結果

2 文獻復習

以“腦膜敗血伊麗莎白菌或腦膜炎金桿菌或腦膜敗血黃桿菌”“新生兒”“腦膜炎”為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫；以“Chryseobacterium meningosepticum or Elizabethkingia meningoseptica or Flavobacterium meningosepticum”“neonate or newborn”“meningitis”為關鍵詞，檢索PubMed 數據庫，檢索時間為建庫至2020 年12 月，檢索結果：共檢索到中文文獻5 篇[2-6]，外文文獻28 篇[7-34]，共報道117 例病例，連同本例患兒，共118 例，臨床情況匯總見表2。

表2 118 例腦膜敗血伊麗莎白菌感染致新生兒腦膜炎病例臨床資料匯總（例）

3 討論

腦膜敗血伊麗莎白菌是一種非發酵革蘭陰性需氧桿菌，可分為A～F 六種血清型，新生兒和免疫功能低下的患者是其易感人群，在新生兒中，腦膜炎是由這種病原體引起的最常見的疾病[1]。本研究檢索文獻發現，國內外迄今為止腦膜敗血伊麗莎白菌感染的新生兒腦膜炎病例共118 例，在文獻記錄的經過驗證的分離株中，有53 例報道血清學分型，其中A 型5 例，B 型4 例，C 型35 例，D 型1 例，E 型2 例，F 型6 例。可見，在腦膜敗血伊麗莎白菌的各種血清型中，C 型是導致已知的大部分新生兒腦膜炎的原因，與已有的研究結果一致[34]。雖然本例感染新生兒為足月巨大兒，但文獻檢索的可確定胎齡的新生兒69 例，其中早產兒42 例，占比60.87%；可確定出生體質量的新生兒101 例，其中低體質量兒55 例，占比54.46%。可見，腦膜敗血伊麗莎白菌感染的新生兒腦膜炎對早產兒有更明顯的傾向，但對低體質量兒的傾向性并不明顯，這也可能是由于部分病例資料不完整造成的偏差。本研究顯示，在記錄性別的92 例患兒中有51 例男性和41 例女性，提示男性的發病率可能更高。在有記錄確切發病日齡的107 例患兒中，在出生1 周內、2 周內、3 周內發病的人數依次為56 例（52.34%）、92 例（85.98%）和101 例（94.39%），提示大部分患兒疾病發生在出生早期，特別是超過半數的病例在出生1 周內發病。在臨床體征方面，感染患兒可有癲癇、抽搐、發熱、嗜睡、厭食、嘔吐、黃疸、肌張力亢進、紫紺、呼吸窘迫和呼吸暫停等多變表現；血液學檢查常顯示白細胞增多，向左移動，血小板降低，CRP 升高；通常血培養可同時表現為陽性，腦脊液生化符合化膿性腦膜炎預期的高蛋白、低糖和有核細胞增多。但所有這些臨床體征和癥狀與其他病原體感染所致的新生兒化膿性腦膜炎相比并無特異性，因此，及時準確的細菌學鑒定意義重大。

腦膜敗血伊麗莎白菌作為新生兒腦膜炎的病原體，其死亡率可高達57%，并且通常預后不佳，可致嚴重的感染后遺癥，包括腦積水、耳聾和發育遲緩等[1]。本研究顯示，在可追蹤臨床結局的115 例患兒中，52 例（45.22%）患兒死亡。63 例幸存患兒中有34例（53.97%）出現腦積水、聽力障礙、發育落后或神經系統后遺癥。這種高死亡率和嚴重后遺癥的高發生率進一步強調了及時確診和有效抗感染治療的重要性。

目前國內外對腦膜敗血伊麗莎白菌所致腦膜炎的一線抗感染治療方案尚無共識[35]，由于其對大多數β-內酰胺類、碳青霉烯類和氨基糖苷類抗菌藥物表現出固有耐藥性[36]，且新生兒本身藥物選擇的局限性使得治療面臨更大的挑戰。此前有零星報道采用阿洛西林、頭孢噻肟、頭孢唑肟、氯霉素、萬古霉素、利福平等治療存活的案例[19，23，26，28]。本例患兒在確診后，根據藥敏結果改用哌拉西林他唑巴坦，聯合萬古霉素，后又加用利福平積極抗感染，患兒存活且隨訪未出現明顯并發癥，提示該聯合方案具有參考意義。雖然萬古霉素是抗革蘭陽性菌的藥物，且其有效性因其較高的體外最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）而受到質疑[37]，但相關研究表明，實際臨床治療效果上聯合萬古霉素的方案似乎是有效的，可能的解釋是，糖肽類能破壞細菌膜，使得β-內酰胺更容易穿透細菌，從而加強了抗菌作用[11，38]。對于利福平，其可透過血腦屏障，且已有文獻報道其成功治療新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌腦膜炎的案例[19，28]，鑒于單用易產生誘導耐藥性，故聯合方案可能會是更優選擇。雖然本例患兒的藥敏報告提示該新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌菌株對左氧氟沙星和環丙沙星敏感，但鑒于國內的醫患環境和缺乏該類藥在新生兒中安全性和有效性的參考數據，故我們最終沒有考慮使用氟喹諾酮類的抗感染方案。總之，目前沒有治療新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌腦膜炎的最佳方案，抗菌治療應基于正確的藥敏試驗及MIC 結果，目前已有的治療成功案例多采用兩種及以上藥物聯合抗感染。

新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌感染一旦發生具有很高的死亡和并發癥風險，因此，臨床早期診斷和充分的抗生素治療至關重要。同時，在明確感染病例后迅速采取隔離措施，實施醫院環境的主動感染控制以防止院感爆發同樣不容忽視。