參苓白術散加減治療小兒腹瀉療效與安全性的Meta分析

陳淑賢 何慶英 叢 媛 易惺錢 陳 倩 張家輝 陳麗華 陳曉凡

江西中醫藥大學，江西 南昌 330004

腹瀉(diarrhea)是指每天的排便次數超過平素排便習慣，大于3次/每天，糞便溏薄不成形，含水量>85%[1]。小兒腹瀉又稱腹瀉病，其發病對象為嬰幼兒、兒童，是常見的消化系統疾病[2]，也是主要致死原因之一[3]。一項研究結果[4]表明在2013年全球630萬兒童中，有51.8%(325.7萬)死于傳染病，而肺炎、腹瀉和瘧疾是其主要原因，其中腹瀉造成了57.8萬人死亡。

小兒腹瀉的病因較為復雜，主要包括以下幾方面：①病毒、細菌感染[5]：由于小兒免疫功能低下，較成人而言更容易受到細菌病毒的感染；②乳食損傷[6]：小兒臟腑、消化系統未完全成熟，喂養不當易引起腹瀉；③藥物濫用、其他疾病、感受外邪等因素也會引起腹瀉[7]。目前臨床上治療小兒腹瀉多采用補液、平衡水電解質、西藥(蒙脫石散、雙岐三聯活菌片等)、中醫辨證、推拿、針灸等方式對癥治療[3]。中醫藥以其療效明顯、副作用小等優點在小兒腹瀉的治療中逐漸發揮了重要的作用[8]。

中醫認為腹瀉是由脾胃虛弱，無法正常運化水濕，水濕內停，腸道功能運化失常所引起的，因此健脾化濕是主要治法[9]。參苓白術散，以益氣健脾的四君子湯為基礎，加上山藥、蓮子、薏苡仁、白扁豆、縮砂仁、桔梗，其藥性平和，溫而不燥，諸藥合用，補益脾胃，滲濕止瀉，是治療脾虛泄瀉的常用方[10]。動物研究[11]表明參苓白術散可影響胃腸的收縮功能，具有明顯的止瀉作用。參苓白術散的臨床應用廣泛，在慢性腹瀉[12]、小兒腹瀉[13]、小兒秋季腹瀉[14]等相關疾病中都起到良好的治療作用。但是小兒時期臟腑器官、生長發育尚未成熟，在疾病的用藥過程中可能會出現一些不良事件。因此，臨床上在治療小兒腹瀉時需要關注小兒體質的特殊性，注意藥物的服用劑量、服用時間等。杜兆英[15]的研究中就報道了兩例腹瀉患兒因服用參苓白術散導致過敏性剝脫性皮炎的嚴重不良事件，需進行住院治療癥狀方能緩解。

目前臨床上參苓白術散治療小兒腹瀉的原始隨機對照研究數量較少、質量普遍不高，原始研究的樣本量較小等問題,且單個研究無法對療效及安全性進行系統評價，因此本研究通過收集參苓白術散加減治療小兒腹瀉的隨機對照試驗，系統評價參苓白術散在兒腹瀉中應用的療效及安全性，為臨床用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“參苓白術散、參苓白術丸、小兒腹瀉、小兒泄瀉、兒童腹瀉、兒童泄瀉、Shen ling bai zhu、infantile diarrhea、Childhood diarrhea”為關鍵詞在中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫、萬方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數據庫進行檢索，從建庫截止至2021年3月18日，搜集參苓白術散加減治療小兒腹瀉的隨機對照研究(RCTs)。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照研究(RCTs)。

1.2.2 研究對象 小兒腹瀉患者。

1.2.3 干預措施 對照組：采用西醫治療、常規治療等措施；試驗組：參苓白術散加減或聯合對照組措施，在聯合用藥中兩組除參苓白術散外其他措施需保持一致。

1.3 排除標準 ①研究疾病非小兒腹瀉(如成人腹瀉、其他疾病導致的腹瀉)；②非隨機對照研究；③缺少主要結局指標的研究；④內容重復的文獻、非臨床研究等。

1.4 結局指標 主要指標：臨床療效；次要指標：臨床癥狀緩解時間、中醫證候積分；安全性指標：不良事件情況。

1.5 文獻篩選與資料提取 兩名研究者分別篩選文獻，初步閱讀標題、摘要后篩選出基本符合納排標準的隨機對照研究；閱讀全文進一步復篩文獻，最終納入完全符合納排標準的研究。若兩人在篩選中意見相左，通過與第三名研究者討論協商解決。

兩名研究者分別提取、核對文獻資料，如有分歧，則重新閱讀后討論解決。提取的內容主要包括納入研究的作者、年份等基本情況、偏倚風險評價的關鍵要素、研究對象的基線特征、治療措施和干預時間、主要結局指標及次要結局指標。

1.6 偏倚風險評估 由兩名研究者分別評價研究的偏倚風險，并進行核對，如有不一致的地方，與第三名研究者討論解決。

1.7 統計分析方法 采用Reman軟件進行Meta分析，其中計量資料用均數差(mean difference，MD)進行統計分析，二分類變量用風險比(risk ratio，RR)進行統計分析，均提供95%可信區間(95%CI)，異質性分析采用χ2檢驗(檢驗水準為 α=0.1)并結合I2的大小。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 共檢出318篇文獻，經多重篩選，最終13篇符合納排標準的隨機對照研究被納入[13，16-27]，如圖1所示。納入研究的對象均為小兒腹瀉患兒，干預措施嚴格符合納入標準，均明確報道了療程、結局指標等信息。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入13篇文獻，共包括1094例患兒。其中，對照組有542例患兒，試驗組有552例患兒，文獻基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1 表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的偏倚風險評價結果 13篇RCT中，4篇[17-19，,26]采用隨機數字表法，2篇[13,27]采用抽簽法，其余未注明具體的隨機方法，盲法和分配隱藏方法未詳細記載，故可能存在偏倚風險，見表2。

表2 納入文獻的偏倚風險評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總療效率 13篇RCT均報道了臨床總療效率[臨床總療效率=(顯效數+有效數)/總體數或(痊愈數+改善數+有效數)/總體數]，其中6篇[17, 20-23,26]為單用參苓白術散加減，7篇[13,16，18-19,24-25, 27]為參苓白術散加減聯合對照組干預措施。13項RCT中共有1094例患兒，其中試驗組患兒共552例，對照組患兒共542例。異質性檢驗顯示χ2=8.80，P=0.72，I2=0%，故研究具有同質性，采用固定效應模型；Meta分析結果表明在臨床總療效率上對照組和試驗組有明顯差異，無論是單用參苓白術散加減還是參苓白術散加減聯合對照組措施，試驗組的臨床總療效率高于對照組[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，Z=7.95，P<0.00001]，如圖2所示。

圖2 臨床療效總有效率的Meta分析圖

2.4.2 臨床療效愈顯率 13篇RCT均報道了臨床療效愈顯率(總有效率=顯效數/總體數或痊愈數/總體數)，其中6篇[17, 20-23,26]為單用參苓白術散加減，7篇[13,16,18-19,24-25,27]為參苓白術散加減聯合對照組干預措施，進行異質性檢驗顯示χ2=11.24，P=0.51，I2=0%，研究具有同質性，采用固定效應模型。Meta分析結果表明單用參苓白術散加減和參苓白術散加減聯合對照組措施中，試驗組的臨床總療效率利于對照組，差異具有統計學意義(RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，Z=5.03，P<0.00001)，如圖3所示。

圖3 臨床療效愈顯率Meta分析圖

2.5 用藥不良事件發生情況 2篇RCT[22, 28]報道了用藥過程中出現的不良事件，1篇RCT[28]試驗組和對照組均未出現明顯不良事件，宋利軍[22]使用參苓白術散聯合蒙脫石散治療小兒腹瀉的研究中試驗組采用參苓白術散聯合基礎治療、蒙脫石散治療，對照組采用基礎治療聯合蒙脫石散治療，干預14 d后試驗組出現3例(5.89%)不良事件(便秘、惡心、嘔吐各1例)而對照組出現10例(20.83%)不良事件(2例脫水，2例便秘，3例惡心，3例嘔吐)。

2.6 用藥注意事項 8篇RCT報道了參苓白術散的用藥注意事項，對于小兒的服用劑量有明確的規定，結果表明小兒服用參苓白術散的劑量隨年齡的增長而增加。4篇RCT[13,20,22,25]注明在服用參苓白術散時0.6～1歲4 d/1劑，1～2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑；1篇RCT[18]注明0.5～1歲4 d/1劑，1～2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑；1篇RCT[16]要求小于1歲4 d/1劑，1～ 2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑，2次/d；1篇RCT[26]注明小于1歲劑量減半；1篇RCT[17]注明小于1歲，1 袋/d，3次分服 ;1～2歲，2袋/d，3次分服; 大于2歲，3袋/d，分3次服用。

2.7 發表偏倚的分析 對臨床總療效率進行發表偏倚檢測，漏斗圖顯示13個研究點都在漏斗圖之內，但左右分布不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚，如圖4所示。

圖4 針對臨床總療效率漏斗圖

3 討論

目前臨床治療小兒腹瀉的方式主要有藥物治療、液體療法及營養治療，雖然療效良好但也會產生相應的不良反應[5]。中醫藥治療方式(中藥治療、貼敷療法、推拿療法等)以其療效明顯、副作用小等優勢，在治療小兒腹瀉中發揮著愈發重要的作用[7]。中醫認為脾胃虛弱，運化失調導致腹瀉，而小兒臟腑嬌嫩，易受外外邪侵襲，從而導致脾胃功能紊亂引發腹瀉[28]。參苓白術散是治療脾虛濕盛證的中醫經典方劑,人參、白術、茯苓、甘草為君藥，健脾益氣祛濕以治本；臣藥山藥、蓮子肉健脾止瀉治標，薏苡仁、白扁豆健脾滲濕，佐藥砂仁醒脾和胃，行氣化濕；桔梗苦甘入肺，載諸藥上浮，諸藥合用，共奏健脾益氣祛濕之效[29]。全方補氣、行氣、祛濕，脾氣健運，濕邪得去，則諸癥自除。

本研究共納入符合標準的13篇隨機對照研究，Meta分析結果顯示：與西醫治療或常規治療的對照組相比，參苓白術散加減可提高腹瀉患兒的臨床總療效率[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，P<0.00001]和臨床療效愈顯率[RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，P<0.00001]，并可以減少不良事件的發生；同時，對于不同年齡階段的患兒，需注意不同的服用劑量。

但由于納入的原始研究數量較少、質量普遍不高等原因，對系統評價結論的準確性會有影響：在隨機分配方法上，4項研究[17，19,22，26]明確指出采用隨機數字表方法，2項研究[13, 27]采用抽簽法，其余7項研究[16, 20-25]則僅報告了“隨機”；在分配隱藏及盲法上，納入的研究中未報告有無實施；同時，原始研究僅報道了需納入的樣本量，但未報道樣本量的計算方法。由于納入研究之間各對照組之間的治療措施不統一、聯合用藥中試驗組聯合的措施不統一，各研究療效標準的差異，也會影響系統評價的結論。

綜上所述，當前證據顯示，參苓白術散加減治療小兒腹瀉具有較好的療效，可提高患兒臨床總療效率、臨床療效愈顯率，降低不良反應但在臨床服用時應注意服用劑量及服用時間。由于納入的原始研究數量較少、質量普遍不高，原始研究的樣本量較小等原因，本研究得出的結論尚需要更多高質量、大樣本的隨機對照原始研究進行驗證。