低分子肝素對膿毒血癥患者凝血功能的影響

宋愛琳

膿毒血癥是因為身體感染導致全身炎性反應,是一系列癥狀組成的全身炎癥反應綜合征(SIRS),當發生膿毒血癥時,會出現劇烈的炎癥和凝血功能障礙,從而誘發多臟器功能衰竭(MODS),是猝死的病因之一［1］,也是大量并發癥的病理基礎。發生膿毒血癥時,機體會分泌大量炎性細胞,部分細胞可以影響凝血系統,但是溶栓功能和抗凝功能卻下降,從而使血管內皮細胞呈現促凝形態,促凝形態會造成微小血管產生大量細小血栓,最后誘發微循環阻滯。所以劇烈的炎癥反應和凝血功能已成相互影響,導致疾病加速惡化,其致死率超過40%。同時患者因長期臥床,下肢靜脈回流減緩,易導致下肢靜脈血栓的生成,誘發急性血栓性疾病,危及生命。所以臨床上越來越多的醫師開始對患者進行抗凝治療。此次試驗觀察的目的是通過皮下注射低分子肝素的方式進行抗凝治療,分析患者的血流動力學參數、凝血功能指標和血清炎癥因子水平變化情況,從而了解抗凝治療帶來的益處,為臨床提供依據。現將詳細過程報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月～2022年1月大連市友誼醫院重癥一病房收治的40例膿毒血癥患者,隨機分為觀察組和對照組,各20例。觀察組男12例,女8例；年齡42～66歲,平均年齡(54.2±4.0)歲；原發疾病：急性胰腺炎6例,重診肺炎7例,嚴重多發性創傷5例,嚴重燒傷2例。對照組男11例,女9例；年齡43～67歲,平均年齡(55.6±3.8)歲；原發疾病：急性胰腺炎7例,重診肺炎6例,嚴重多發性創傷6例,嚴重燒傷1例。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 膿毒血癥符合2016年第45屆危重病醫學年會上美國重癥醫學會和歐洲重癥醫學會聯合定義的關于膿毒血癥的診斷標準［4］。

1.3 納入標準 ①滿足膿毒血癥的診斷標準；②患者均了解研究項目內容,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①器官移植術后；②孕婦、哺乳期婦女；③存在出血傾向、凝血功能紊亂者；④嚴重腦外傷、腦動脈畸形、消化道出血者；⑤年齡＜18歲；⑥對本研究藥物過敏；⑦近期服用過抗凝藥物。

1.5 治療方法 對照組患者給予常規治療措施,包括早期復蘇、抗炎療法、補液治療、激素沖擊治療和多臟器替代治療。觀察組在對照組的基礎上采用皮下注射低分子肝素鈣抗凝治療,0.4 ml/次,2次/d,持續治療7 d。在治療7 d后,用非抗凝真空管采集凌晨空腹血5 ml,并在30 min內離心血樣(4000 r/min,10 min),提取分離血清,做好記錄,保存在-70℃液氮中。

1.6 觀察指標 比較兩組患者血流動力學參數(MAP、ScvO2、SVRI)、凝血功能指標(APTT、TT、PT)、血清炎癥因子(IL-6、TNF-α、CRP)。

1.7 統計學方法 采用SPSS21.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血流動力學參數比較 觀察組患者的MAP(11.48±1.01)kPa、ScvO2(76.29±7.93)%均 高于對照組的(10.79±0.79)kPa、(62.31±6.08)%,SVRI(1659.02±130.69)dyn·s/(cm5·m2)低于對照組的(1971.30±142.98)dyn·s/(cm5·m2),差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者的血流動力學參數比較()

表1 兩組患者的血流動力學參數比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者的凝血功能指標比較 觀察組患者的APTT(31.65±4.89)s、TT(15.89±1.94)s、PT(13.38±1.16)s均長于對照組的(28.29±4.39)、(13.74±1.16)、(11.17±1.05)s,差異有統計學意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的凝血功能指標比較(,s)

表2 兩組患者的凝血功能指標比較(,s)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組患者的血清炎癥因子水平比較 觀察組患者的IL-6(130.81±10.79)ng/L、TNF-α(30.19±9.87)ng/L、CRP(34.79±5.89)mg/L均低于對照組的(149.33±11.41)ng/L、(69.74±14.01)ng/L、(46.14±11.98)mg/L,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血清炎癥因子水平比較()

表3 兩組患者的血清炎癥因子水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

膿毒血癥是重癥加強護理病房(ICU)中最多見的疾病之一,死亡率很高。其發生的原因主要是不典型致病微生物進入人體后,誘發多個臟器出現病理性改變,從而干擾相應器官功能。其中主要體現在劇烈的炎癥反應、異常的凝血功能和自身免疫功能低下,同時也和人體自身免疫功能強弱、致病微生物的種類和致病能力有關系。現階段膿毒血癥的發病機制尚未完全清晰,但有研究發現,膿毒血癥不但和炎癥反應關系密切,而且會使凝血功能異常［2,3］。膿毒血癥的機體會出現炎癥反應與凝血的惡性循環,即炎癥反應和凝血可以互相促進,互相加強。所以膿毒血癥患者同時具有炎癥反應和凝血功能異常兩個病理機制。當革蘭陽性菌、革蘭陰性菌等致病微生物進入人體后,會誘發機體強烈的炎癥反應,同時產生大量的炎癥因子,并影響人體的凝血功能。大量的炎癥因子在炎癥反應狀態下,影響凝血功能。其中脂多糖和內毒素可以減少血管內皮的硫酸乙酰。在凝血功能異常時,機體中的抗凝因子,包括抗凝血酶(antithrombin,AT)、蛋白C(PC)組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)和內源性抗凝物會快速清除而減少,同時會生成大量纖溶酶原激活物抑制劑,又會影響纖維蛋白的分解,進一步影響抗凝功能;并且,血管內皮原有的抗凝環境被破壞,其抗凝反應不足。凝血能力上升、抗凝能力下降的雙重影響,最后導致膿毒血癥患者的循環系統始終處在高凝狀態,增加了深靜脈出現血栓的幾率。但是不是所有的患者其高凝狀態都是相同的,部分人只是有劇烈的凝血因子活性,而一部分人卻體現在血小板減少或者凝血時間過久,一部分人會出現微循環功能不全及微小血栓,誘發膿毒血癥休克,嚴重的會導致MODS和彌散性血管內凝血(DIC)。臨床發現,肝素可以顯著防止膿毒血癥患者出現深靜脈血栓,降低膿毒血癥的致死率。肝素既可以和抗凝血酶(AT)結合,也可以和 肝素輔助因子Ⅱ結合,從而起到抗凝功能。肝素擁有獨立的戊多糖分子,可以和AT結合,使AT分子結構變化,導致AT加速抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的活性,由于Ⅹa失去活性,凝血酶原不能變成凝血酶,這就影響了纖維蛋白原變成纖維蛋白,減慢血液的凝固［4,5］。同時肝素還能夠直接影響凝血酶活性,通過影響凝血酶反向誘發人凝血因子Ⅴ和Ⅷ。而且肝素還可以使血管內皮分泌TFPI,干擾TF和纖溶酶原激活劑抑制物(PAI-1)的活性。肝素還可以改善血管內皮細胞的促凝環境。肝素還可以促進膿毒血癥患者分泌重組別藻藍蛋白(rAPC),從而防止凝血。肝素可以幫助活化蛋白C(APC)影響嗜中性粒細胞,也可以加速分泌APC抑制因子V,從而使APC增加抗凝功能。因為膿毒血癥與機體的炎癥反應和凝血功能關系緊密,所以肝素不但有抗凝效果,還有減輕炎性反應、增加免疫功能的作用。肝素還可以減少炎性因子的分泌和活性,減少炎性介質。因為凝血酶可以加重炎性反應、加重血管通透性、促進內皮肽生成,所以肝素通過干擾凝血酶的活性從而起到抗炎作用［6-8］。肝素不但能減輕AT和APC的活性,而且還可以通過修改類似的化合物從而起到抗炎功能。肝素可以干擾核因子(NF),從而減少單核細胞和內皮細胞內對NF-κB的反應。肝素能影響脂多糖對單核細胞的基因復制,減少分泌炎性因子。肝素能夠加速分泌一氧化氮(NO)和前列腺素,修復血管內皮,從而減輕炎性反應,降低白細胞的覆集、轉移、活性反應；通過影響活性,干擾白細胞的轉化功能。肝素的同生物還可以影響補體和嗜中性粒細胞的活性。肝素是一種強氧化的葡糖氨基聚糖類(glycosaminoglycans,GAGs)因子,所以可以通過改善血管內皮的保護機能產生抗炎作用。最早在1966年,就有人開展了將肝素治療膿毒血癥的觀察試驗,該試驗中通過注射患者60 mg/6 h的肝素,從而減少血管內凝血的風險,雖然此次試驗沒有明確證明肝素治療膿毒血癥的效果,但是卻為治療膿毒血癥抗凝建立了基礎。21世紀初,許多隨機對照研究分別把肝素與rAPC、AT-Ⅲ、TFPI等聯合使用治療膿毒血癥,其只能證明降低膿毒血癥患者的致死率,但是都沒有對肝素治療膿毒血癥是否有效得出結論。Agarwal等［9］綜合分析了大量對照研究的亞組,對肝素治療膿毒血癥的效果進行評定,結果證實使用肝素可以將患者的致死率降低,和對照組比較差異具有統計學意義［95%CI=(0.65,0.86),P＜0.05］。雖然此次研究僅對亞組進行觀察,但是患者接受肝素治療是強制措施,而且入組患者的機體狀態也不太相同,可以有部分誤差,但是可以作為參考。有研究發現［10］,肝素和rAPC治療機制相同,可以通過此方向解釋肝素可以顯著治療膿毒血癥的現象,通過動物實驗,進一步證實了肝素治療膿毒血癥的效果。這幾年來,使用肝素治療膿毒血癥的試驗越來越多。而且大家都將使用劑量控制在500 U/h左右,通過住院時間、30 d致死率、多臟器功能評估作為證明肝素治療效果的依據,而30 d致死率是最多使用的。2017年Levi等［11］公布了一篇使用肝素治療膿毒血癥的研究項目：把入組的患者分成普通肝素、低分子肝素和對照組,肝素組患者給予2次/d經皮注射5000 U普通肝素,所有患者都使用Drotrecogin Alfa,其試驗證實,肝素與Drotrecogin Alfa聯合使用時,可顯著降低膿毒血癥患者的死亡率。但也有研究發現［12］,肝素降低膿毒血癥患者死亡率的關系,有可能和某些族群關系密切。2018年公布的“拯救膿毒癥運動(SSC)”關于治療膿毒血癥和休克的指南中,積極建議給予膿毒血癥患者皮下注射低分子肝素,可以顯著降低深靜脈血栓的風險,而合并肌酸清除率＜40 ml/min的膿毒血癥患者,可以使用達肝素、普通肝素或者其他腎代謝率低的肝素。而且指南還要求在使用肝素的時候,持續監測患者血小板,防止肝素引發的血小板減少癥。2018年Liu等［13］進行了一項關于使用少量肝素治療膿毒血癥的臨床試驗,結果證實,肝素雖然沒有顯著降低膿毒血癥的致死率,但是使用肝素治療膿毒血癥,患者還是有所獲益,其中有一項結果證實,肝素可以顯著改善膿毒血癥患者的MODS、DIC癥狀,減少患者的呼吸機上機時間和ICU治療時間,可以顯著降低膿毒血癥患者的負擔。此次試驗證實,使用肝素抗凝治療的患者,其血流動力學和凝血功能都會顯著改善。同時,還觀察到抗凝治療后的患者,其炎性細胞水平顯著降低,證明抗凝治療能夠減少炎癥反應。

綜上所述,通過皮下注射低分子肝素的方式進行抗凝治療,可以顯著降低患者的血栓風險,防止誘發急性血栓性疾病,并且改善炎癥反應,更加有利于患者的恢復,可以廣泛推薦使用。