緩和醫療干預對老年癡呆病人的影響:一項系統評價及Meta分析

張楠 左文行 吳錦暉

癡呆癥是一種慢性、進行性、最終可能致命的神經退行性疾病。全世界約有5500萬人患有癡呆癥，預計2050年將增加到1.39億[1]。中國是世界上癡呆病人人數最多的國家，2016年全球疾病負擔研究顯示，從1990年到2016年，中國60歲以上人群癡呆患病率增長了5.6%，而全球平均患病率僅增加了1.7%[2]，這為中國的醫療機構以及病人家庭帶來了沉重的經濟負擔和護理壓力[3]。

癡呆癥的病程因人而異，預后難以預測，病死率隨年齡的增長而顯著增加[4]。晚期癡呆癥與其他終末期疾病之間存在重要區別，病人的認知、語言障礙以及有限的決策能力使得滿足其醫療需求的過程更加復雜[5]。緩和醫療傳統上側重于癌癥病人的護理，尚未普遍應用于癡呆病人。2014年歐洲姑息治療協會(EAPC)發布的“定義老年癡呆病人最佳緩和醫療”白皮書指出，癡呆癥與其他限制生命的疾病具有不同軌跡，如何在癡呆癥的各個階段實施緩和醫療需要進一步研究[6]。2018年英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)發布指南，建議緩和醫療應基于需求靈活應用，原則上從癡呆癥診斷時即可開始；因癡呆病人多在早期表達個人醫療需求，預立醫療自主計劃對其非常重要[7]。但目前對癡呆病人實行緩和醫療的證據數量和可靠性有限，緩和醫療在中國的發展也存在護理機構不能滿足病人需要[8]、醫護專業知識缺乏、理念普及差等諸多挑戰[9]。本文旨在評估實施緩和醫療對老年癡呆病人生活質量、癥狀負擔和護理偏好討論的影響。

1 方法

1.1 檢索策略 遵循Cochrane干預措施系統評價手冊[10]和PRISMA指南[11]進行系統評價。計算機檢索Embase、MEDLINE、CENTRAL、APA PsycInfo、CINAHL、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫，時限為建庫至2021年12月8日。使用醫學主題詞、自由詞和布爾邏輯運算符相組合的方法。其他來源包括網絡搜索和納入研究及相關綜述的參考文獻。

1.2 納入和排除標準審查 針對癡呆病人實行緩和醫療干預的隨機對照試驗(RCT)。納入由公認的評估工具診斷的任何類型和階段的老年癡呆病人。研究地點可在家中、療養院或醫院。對干預措施的判斷參照2014年EAPC白皮書建議的11個領域[6]以及2018年NICE緩和醫療指南建議的8個領域[7]。對照組為常規護理。研究結果至少包括生活質量、癥狀負擔和護理偏好討論中的1項，以EAPC對緩和醫療的定義和結果測量[12]制定結局指標。排除文獻綜述、會議摘要、病例報告，以及非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選和數據提取 合并所有檢索結果并刪除重復引文，篩選標題和摘要，排除明確不相關的引文后進行全文篩選，通過討論解決分歧。由2名研究者獨立完成數據提取以確保數據的準確性。提取的數據主要包括研究基本信息、偏倚風險評估數據、結果數據等。

1.4 偏倚風險評估 由2名研究者依據Cochrane干預措施系統評價手冊獨立進行偏倚風險評估，通過討論解決分歧。對于整群RCT，將招募偏倚納入其他偏倚的評估中。每個條目的偏倚風險可能判斷為“低風險”“高風險”或“不確定風險”。

1.5 數據綜合與分析 每項研究的數據需包含隨訪期間進行護理偏好討論的病人數，或基線和最后時間點的生活質量評分或癥狀負擔評分的均值及標準差，才考慮納入到Meta分析。由于不同研究使用不同量表測量生活質量和癥狀負擔，選擇標準化均數差(SMD)作為匯總統計量[13]。SMD不能校正度量方向的差異，如果某些量表以較高的分數提示較差的生活質量或癥狀控制不佳時，需將相關數據乘以-1以確保所有量表的度量指向同一方向[10]。鑒于研究的特點，連續型變量的SMD和相應的95%CI及二分類變量的RR和相應的95%CI均以隨機效應模型合并。研究間的異質性通過I2值評估[14]，以P<0.05為差異具有統計學意義。通過排除單項研究后判斷每項研究對結果匯總估計值的影響進行敏感性分析。Meta分析使用Stata 17.0 BE軟件進行。由于每個結果Meta分析中包含的研究數量較少，故未評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索 依據檢索策略獲得3246條引文，補充其他來源引文10條。去除重復后篩選2104條引文的標題和摘要，再次排除2030條引文，對剩余74條引文的全文進行全面評估。最終13項研究納入系統評價，11項研究納入Meta分析。

2.2 納入研究的特點和偏倚風險 13項研究共包含3394例老年癡呆病人(平均年齡為82.0歲，65.8%為女性)。其中，8項研究(62%)納入晚期癡呆病人，1項研究(7%)僅納入輕度至中度癡呆病人，4項研究(31%)納入的癡呆病人未進行疾病嚴重程度劃分；2項研究(15%)在醫院進行，4項研究(31%)在病人家中進行，7項研究(54%)在療養院或醫療保健機構進行；緩和醫療干預包括但不限于多學科團隊管理、緩和醫療咨詢、個性化建議、護理計劃討論和輔助決策。見表1。圖1總結了納入的單個研究的偏倚風險，說明大多數研究的隨機序列生成、結果評估者盲法、結果數據不完整和選擇性報告的偏倚風險較低；一些研究的分配隱藏不明確，通過評估全文判斷其風險相對較低；大多數研究在參與者和研究人員的盲法上具有高偏倚風險，這是由于許多緩和醫療干預措施的性質，不可能對所有參與者和研究人員施盲；由于整群RCT研究較多，也存在較高的招募偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 每項納入研究的偏倚風險條目判斷

2.3 生活質量 共7項研究評估了癡呆病人的生活質量(Agar 2017[15]、Menn 2012[22]、Tilburgs 2020[27]、Alili 2020[17]、Froggatt 2020[19]、Possin 2019[24]、Thyrian 2017[26])，其中Agar 2017[15]未報告終點數據，Menn 2012[22]、Possin 2019[24]的數據格式無法納入，其余4項研究結果均可納入到Meta分析。4項研究所使用的生活質量評價量表有：晚期癡呆生活質量量表(QUALID)、阿爾茨海默癥生活質量(QOL-AD)、癡呆癥生活質量問卷(DEMQOL)。進行Meta分析時對QUALID所測數據的度量方向進行了校正，結果顯示，4項研究之間具有明顯的異質性(I2=79.7%，P=0.002)，緩和醫療與癡呆病人較高的生活質量無關(SMD=-0.04，95%CI：-0.43～0.35)，且排除單個研究后對該結果沒有影響。

2.4 癥狀負擔 6項研究評估了癡呆病人的癥狀負擔(Agar 2017[15]、Callahan 2006[18]、Froggatt 2020[19]、Thyrian 2017[26]、Hanson 2017[20]、Reinhardt 2014[25])，所有研究結果都可納入到Meta分析。納入的研究所使用的癥狀負擔評估量表有：癡呆癥臨終癥狀管理量表(SM-EOLD)和神經精神病學問卷(NPI)。進行Meta分析時對NPI所測數據的度量方向進行了校正，結果顯示，6項研究之間具有明顯的異質性(I2=80.8%，P<0.001)，緩和醫療與癡呆病人癥狀改善無關(SMD=0.26，95%CI：-0.06～0.58)，且排除單個研究后對該結果沒有影響。

2.5 護理偏好討論 5項研究記錄了對護理偏好的討論(Hanson 2019[21]、Mitchell 2018[23]、Tilburgs 2020[27]、Ahronheim 2000[16]、Hanson 2017[20])，所有研究結果都可納入到Meta分析。Meta分析結果顯示，5項研究之間具有明顯的異質性(I2=87.3%，P<0.001)，與常規護理相比，緩和醫療的實施與護理偏好討論顯著相關(RR=2.11，95%CI：1.14～3.90，P=0.017)，且排除單個研究后對該結果沒有影響。

3 討論

本文納入的13項研究都有一定程度的偏倚風險。本系統評價的納入標準未限定癡呆的嚴重程度是基于2018年NICE癡呆指南——鑒于癡呆進展的不可預測性，緩和醫療原則上應從診斷癡呆時開始[7]。人口老齡化和癡呆癥患病率的升高增加了社會對緩和醫療的需求[28]，但目前沒有足夠的證據支持這種干預措施。癡呆病人的認知障礙會限制其個人醫療需求的表達和相關臨床癥狀的表現，為其選擇合適的結局指標和有效的測量工具難度較大。由于癡呆癥的診斷工具不斷改進，還需要進一步研究以制定適合癡呆癥各個階段的緩和醫療計劃[29]。

本文從3個方面對研究間的結果進行比較，并對可合并的結果進行了Meta分析。基于緩和醫療干預的性質，研究之間存在顯著的異質性。統計分析未表明緩和醫療與癡呆病人更高的生活質量和癥狀改善有關。生活質量和癥狀負擔是緩和醫療指南和國際專家共識研討會推薦的測量領域[30]。但本文納入的研究中，對生活質量和癥狀的測量均有2個及以上不同的量表，可能會影響分析結果的準確性。納入研究數量少和證據的不確定性也可能對結果產生影響。與常規護理相比，實施緩和醫療有助于進行護理偏好討論。隨著疾病的進展，癡呆病人的溝通和決策能力逐漸下降，這使他們難以表達自己的需求并參與醫療決策，因此在疾病早期與癡呆病人討論護理偏好很重要[29]，同時還可以減輕家庭成員或代理決策者的心理負擔[5]。此外，敏感性分析均提示排除單個研究對該結果沒有影響。

本文的局限性在于符合納入標準的研究數量較少，且這些隨機臨床試驗都存在一定的偏倚風險。緩和醫療干預措施和結果測量的差異也影響了分析結果。