泊沙康唑預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的療效和安全性分析

李文星，王蓓蓓，許霞青，譚然，張?jiān)蔓?/p>

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州 450007

侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是一種由真菌侵入人體并在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病［1］。近年來，隨著化療方案和移植技術(shù)的應(yīng)用，惡性血液病患者的IFD 發(fā)病率逐步上升。IFD 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的重要死亡原因之一，國內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示確診IFD 的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的病死率為11.7%［2］。IFD 患者早期臨床特征缺乏特異性，診斷較為困難［3］，且抗真菌藥物存在療效有限、藥物相互作用多或不良反應(yīng)明顯等諸多不足，因此IFD 的預(yù)防尤為重要。

泊沙康唑是一種口服廣譜三唑類抗真菌藥物，對(duì)曲霉菌屬、念珠菌屬、毛霉屬等均具有抗菌活性，適用于預(yù)防重度免疫功能受損患者的侵襲性曲霉菌和念珠菌感染。伏立康唑也是一種三唑類抗真菌藥物，對(duì)曲霉菌、氟康唑耐藥的念珠菌以及鐮刀菌等具有很強(qiáng)的抗菌活性［4］，被推薦為治療侵襲性曲霉病的首選藥物［5］和治療念珠菌病的替代藥物［6］。在《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》（第六次修訂版）中，泊沙康唑和伏立康唑均被推薦作為預(yù)防性抗真菌藥物，但目前二者在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中預(yù)防IFD 的效果和不良反應(yīng)的比較研究較少。本研究回顧性分析了本院血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)防性使用泊沙康唑口服混懸液和伏立康唑片的情況，比較二者的有效性和安全性，以期為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019 年1 月～2020 年12 月期間本院收治的73 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，依據(jù)用藥情況分為泊沙康唑組（n=44）與伏立康唑組（n=29）。其中，泊沙康唑組：男性15 例，女性29 例；年齡19～88 歲，中位年齡55 歲。伏立康唑組：男性11 例，女性18 例；年齡29～88 歲，中位年齡64 歲。兩組性別、年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲者。②接受標(biāo)準(zhǔn)化療、強(qiáng)化化療或造血干細(xì)胞移植者。③持續(xù)中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L）者。④使用泊沙康唑口服混懸液或伏立康唑片者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用泊沙康唑口服混懸液或伏立康唑片前即存在IFD 者。②使用泊沙康唑口服混懸液或伏立康唑片前出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常者。③同時(shí)使用其他抗真菌藥物者。

1.2 治療方案

泊沙康唑組給予泊沙康唑口服混懸液（Patheon Inc.，Whitby Operations，注冊(cè)證號(hào)H20181110，規(guī)格40mg/ml），外周血絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L 者第1 天開始口服，200mg/次，bid，連續(xù)治療至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常或發(fā)生IFD 或發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)。

伏立康唑組給予伏立康唑片（Pfizer Italia S.r.l.，注冊(cè)證號(hào)H20150052，規(guī)格200mg），外周血絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L 者第1 天開始口服，首日負(fù)荷劑量400mg，q12h，之后維持劑量為 200mg，q12h，連續(xù)治療至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常或發(fā)生IFD 或發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者的基本資料、生化指標(biāo)和用藥情況。具體包括患者性別、年齡、血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、肝腎功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況、預(yù)防用藥效果等，其中肝腎功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直 接 膽 紅 素（direct bilirubin，DBIL）、肌酐（serum creatinine，Scr）。②預(yù)防效果及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。IFD 診斷根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》（第六次修訂版），可分為確診（符合確診IFD 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）、臨床診斷（具有至少1 項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1 項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）、擬診（具有至少1 項(xiàng)宿主因素、1 項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）和未確定（具有至少1 項(xiàng)宿主因素，但臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD 標(biāo)準(zhǔn)）。依據(jù)美國國家癌癥研究所制定的常見不良事件評(píng)分系統(tǒng)（CTCAE 5.0）記錄不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Excel 2003 軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，通過SPSS 20 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析中計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、疾病分類等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較 n（%）

2.2 兩組真菌感染預(yù)防效果比較

泊沙康唑組IFD 發(fā)生率（4 例，9.09%）與伏立康唑組（0 例，0.00%）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.097）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

73 例患者中，3 例出現(xiàn)癥狀性不良反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。伏立康唑組癥狀性不良反應(yīng)發(fā)生率（10.34%）高于泊沙康唑組（0.00%，P=0.030），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

2.4 兩組肝腎功能指標(biāo)水平比較

用藥前，兩組AST、ALT、TBIL、DBIL 和Scr 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；用藥后，兩組AST、ALT、TBIL 和Scr 水平比較仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但伏立康唑組DBIL 峰值高于泊沙康唑組（P=0.048）。見表3。

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)水平比較 M（P25，P75）

3 討論

隨著大劑量放療和化療、廣譜抗菌藥物及免疫抑制劑等的使用，IFD 成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。泊沙康唑?yàn)樾乱淮蝾惪拐婢幬?，可通過抑制麥角甾醇的生物合成而發(fā)揮作用，對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌及接合菌（如毛霉、根霉等）均具有較強(qiáng)的抗菌活性［7］。泊沙康唑經(jīng)葡萄糖醛酸化代謝，僅抑制CYP3A3、CYP3A4酶，對(duì)CYP2C19、CYP3C9 無抑制作用，因此藥物相互作用較少［8］。美國感染病協(xié)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）建議，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的化療和移植過程中，泊沙康唑應(yīng)作為預(yù)防IFD 的一線藥物，伏立康唑可作為二線治療藥物［9］。近年來，念珠菌感染發(fā)病率下降，而曲霉菌和其他真菌感染發(fā)病率上升［10］。因伏立康唑?qū)η咕哂休^強(qiáng)抑制活性，其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)防IFD 中的使用率逐年增加?！堆翰?惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》（第六次修訂版）推薦泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑等作為預(yù)防性抗真菌藥物。有研究表明［11-15］，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者使用泊沙康唑或伏立康唑預(yù)防IFD 的療效優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑和米卡芬凈，但泊沙康唑和伏立康唑的比較研究較少。

本研究分析了73 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)防IFD 的用藥情況，探討了泊沙康唑和伏立康唑在預(yù)防IFD 有效性、不良反應(yīng)發(fā)生率、對(duì)患者肝腎功能影響的差異。結(jié)果表明，泊沙康唑組IFD 發(fā)生率為9.09%，與Sung 等［16］的報(bào)道一致；兩組IFD 發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.097），與Yang 等［17］的研究結(jié)果相符。泊沙康唑組發(fā)生IFD 的患者中，3例為擬診、1 例為確診，均接受注射用兩性霉素B脂質(zhì)體或注射用醋酸卡泊芬凈進(jìn)行全身抗真菌治療。分析泊沙康唑組發(fā)生IFD 的原因可能為：①患者化療后惡心嘔吐影響泊沙康唑吸收；②患者飲食結(jié)構(gòu)及消化道pH 影響泊沙康唑的生物利用度。伏立康唑組未發(fā)生IFD，可能與病例較少有關(guān)，相關(guān)結(jié)論還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。

本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率都較低，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道［18-19］結(jié)果相符。伏立康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率高于泊沙康唑組（P=0.030），與文獻(xiàn)報(bào)道［20］一致。泊沙康唑組未發(fā)生胃腸道不適、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)；伏立康唑組中2 例出現(xiàn)幻視、1 例同時(shí)出現(xiàn)幻視和幻聽。其中，2 例患者調(diào)整伏立康唑給藥劑量后不良反應(yīng)消失，并繼續(xù)使用伏立康唑治療；1 例患者因不能耐受調(diào)整為注射用米卡芬凈鈉治療。

本研究中，用藥前兩組AST、ALT、TBIL、DBIL、Scr 水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但用藥后伏立康唑組DBIL 峰值高于泊沙康唑組，這與Hachem 等［20］的研究結(jié)果相符。

綜上所述，泊沙康唑和伏立康唑均能有效預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生IFD，且泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，對(duì)患者肝功能指標(biāo)影響更小。本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，可能造成結(jié)果偏倚，下一步將擴(kuò)大樣本量，并對(duì)使用泊沙康唑和伏立康唑的惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者的全因死亡率及成本-效果進(jìn)行分析比較，以期為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IFD 提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。