阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的快速衛生技術評估

許金秋，沈凱

南通大學附屬醫院藥學部，南通 226001

在我國，發病率和死亡率居第1 位的惡性腫瘤是肺癌，每年新增病例達78.1 萬例［1］。其中最為常見的肺癌類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），約占肺癌患者數的85%［2］。NSCLC 患者早期臨床癥狀不典型，大部分患者確診時已為晚期，預后欠佳。目前，有驅動基因突變的晚期NSCLC 患者的臨床一線治療方案為靶向治療，而無驅動基因突變的晚期NSCLC 患者的一線標準治療方案為含鉑兩藥聯合化療，但部分晚期NSCLC 患者的靶向治療和化療存在耐藥等情況，因此開發新的靶向治療藥物已成為近年來肺癌治療領域的熱點之一。阿帕替尼是我國自主研發的一種新型酪氨酸激酶抑制劑，主要通過競爭性抑制血管內皮生長因子受體-2 的ATP 結合位點，強效抑制腫瘤新生血管生成，從而發揮抗腫瘤作用［3］。目前阿帕替尼已廣泛用于治療胃癌［4］、結腸癌［5］等消化道腫瘤，但其對于晚期NSCLC 是否具有臨床應用價值尚不明確?？焖傩l生技術評估（health technology assessment，HTA）是一種通過簡化系統評價，幫助決策者快速了解藥品安全性、有效性和經濟性的方法［6］。本文旨在對阿帕替尼治療晚期NSCLC 進行快速HTA，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

系統檢索中國知網、萬方、Pubmed 和Cochrane Library 等數據庫，檢索時間為建庫至2021 年7 月。中國知網和萬方數據庫檢索式為（阿帕替尼 and 非小細胞肺癌）并含［（系統評價 or 薈萃分析 or meta 分析）或含（成本 or 經濟 or 費用）］；Pubmed 檢索式為（apatinib AND NSCLC）AND ［（systematic review OR meta analysis）OR（cost OR economic）］；Cochrane Library 檢索式為（apatinib AND NSCLC）。

納入標準：①研究類型為綜合性HTA 報告、系統評價/Meta 分析和藥物經濟學研究的文獻。②研究對象為NSCLC 患者，且不限年齡、性別和種族的文獻。③干預措施為阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯合其他常規用藥治療，對照措施為安慰劑、其他治療單藥或聯合治療的文獻。④結局指標符合要求的文獻。其中，有效性指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）等，安全性指標包括胃腸道反應、骨髓抑制、手足綜合征和高血壓等不良反應，經濟性指標為增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

排除標準：①重復發表的文獻。②不能獲取全文的文獻。③臨床試驗和個案報道等研究類型不符的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 數據提取與質量評價

2 名評價者獨立地根據納入和排除標準篩選文獻并按照預先設計好的數據提取表提取相應資料；若存在分歧，則應通過討論或咨詢第3 位評價者解決。使用HTA checklist 評價HTA 報告類文獻的質量［7］；應用AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）量表評價系統評價/Meta 分析類文獻的質量［8］；按照CHEERS（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards）量表評價經濟學研究類文獻的質量［9］。

1.2.2 證據的梳理和分析

通過描述性評價方式對研究結果進行分類梳理和總結，得到本次評估的結果。在梳理過程中，若文獻間研究結果存在差異，則以文獻質量最優的結果進行總結；若同等質量有多篇文獻且研究結果不一致，則綜合考慮文獻的發表時間和樣本量等信息進行總結［10］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得23 篇文獻，剔除重復文獻和閱讀摘要初篩后得到10 篇文獻，進一步閱讀全文后，最終納入6 篇文獻，包括HTA 報告0 篇，系統評價/Meta 分析6 篇［3，11-15］，藥物經濟學研究0 篇。文獻總體質量良好。文獻篩選流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程和結果

2.2 有效性指標評估

2.2.1 ORR

與安慰劑相比，阿帕替尼可以提高患者的ORR，但無統計學差異（RR=11.63，95% CI：0.70～192.95，P=0.09）［15］。與紫杉醇/多西他賽組比較，阿帕替尼組ORR 顯著提高（OR=1.77，95% CI：1.15～2.72，P=0.009）［11］，該結論被霍庚崴等［14］的研究進一步證實。另有研究表明，與單用多西他賽比較，阿帕替尼聯合多西他賽可有效改善晚期NSCLC 患者的ORR（RR=1.77，95% CI：1.46～2.15，P<0.05）［13］。

2.2.2 DCR

采用固定效應模型分析發現，阿帕替尼組的DCR 高于對照組（RR=1.66，95% CI：1.07～2.57，P=0.02）［15］。進一步亞組分析表明，與安慰劑相比，阿帕替尼可提高患者的DCR（RR=2.82，95% CI：1.66～4.80，P=0.0001）；阿帕替尼組的DCR 高于紫杉醇/多西他賽組（RR=1.20，95% CI：1.03～1.40，P=0.02），與況春麗［11］和霍庚崴［14］的研究結論相符；阿帕替尼聯合化療較單用化療方案可顯著提高晚期NSCLC 患者的DCR（RR=1.74，95% CI：1.15～2.63，P=0.009），該結論被劉志堅等［13］的研究進一步證實。

2.2.3 PFS

與安慰劑相比，阿帕替尼可顯著延長患者的PFS（HR=0.32，95% CI：0.21～0.48，P<0.000 01）［15］。與多西他賽組相比，阿帕替尼聯合多西他賽治療可有效延長晚期NSCLC 患者的PFS（HR=0.28，95% CI：0.25～0.32，P<0.01）［3］。

2.3 安全性指標評估

2.3.1 胃腸道反應

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的胃腸道反應（如惡心、嘔吐和腹瀉）發生率（RR=0.50，95% CI：0.33～0.76，P=0.001）［11］。與單用多西他賽相比，阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 患者的消化道反應發生率較高（RR=1.24，95% CI：1.02～1.52，P<0.05），但無患者因該不良反應退出研究，提示總體耐受性高［13］。

2.3.2 骨髓抑制

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的骨髓抑制（包括白細胞減少、血小板減少和貧血）發生率（RR=0.39，95% CI：0.26～0.57，P<0.000 01）［11］。阿帕替尼聯合多西他賽組與多西他賽組比較無統計學差異（RR=1.99，95% CI：1.56～2.53，P=0.06）［13］。

2.3.3 手足綜合征

阿帕替尼與紫杉醇/ 多西他賽治療晚期NSCLC 患者的手足綜合征發生率比較無統計學差異（RR=0.98，95% CI：0.40～2.43，P=0.970）［11］。另有研究采用固定效應模型分析發現，阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 患者的手足綜合征發生率與多西他賽組相似（OR=1.55，95% CI：0.89～2.72，P=0.12）［3］，該結論被王麗娜等［12］的研究進一步證實。

2.3.4 高血壓

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者對高血壓發生率沒有統計學影響（RR=1.90，95% CI：0.75～4.78，P=0.170）［11］。與單用多西他賽相比，阿帕替尼聯合多西他賽可增加晚期NSCLC 患者高血壓發生率（RR=6.23，95% CI：2.62～14.84，P<0.05），但絕大多數為1 級和2 級不良反應，無患者因該不良反應退出研究［13］。

2.4 經濟性指標評估

本研究在相關數據庫中未能檢索到阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者的藥物經濟學研究文獻。有研究表明，與多西他賽組相比，阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 患者雖可提高患者的健康效益，但同時增加了治療成本，但目前無法確定該ICER值是否低于3 倍人均國內生產總值［16］，因此暫時無法得出可靠的經濟學結論。

3 討論

阿帕替尼于2014 年10 月經原國家食品藥品監督管理總局批準上市，用于治療晚期胃癌。阿帕替尼主要通過抑制血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體-2 信號通路，減少下游信號通路轉導，從而抑制血管內皮細胞增殖，發揮抗腫瘤作用［17］。此外，阿帕替尼目前也被用于乳腺癌［18］、結腸癌［5］和NSCLC［19］等多種惡性實體腫瘤的治療，但其臨床治療價值尚存在一定爭議［20］。

本研究采用快速HTA 方法，經過全面且嚴格的文獻篩選后共納入6 篇文獻，以評價阿帕替尼治療晚期NSCLC 的安全性、有效性和經濟性。評估結果顯示，在ORR、DCR 和PFS 方面，阿帕替尼為晚期NSCLC 患者提供了實質性臨床獲益。此外，《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識》（2020 版）也增加了小分子靶向藥物（如安羅替尼、阿帕替尼等）在聯合免疫治療方面的探索性進展［21］。在不良反應方面，阿帕替尼較紫杉醇/多西他賽可以降低晚期NSCLC 患者的胃腸道反應和骨髓抑制發生率；與單用多西他賽比較，阿帕替尼聯合多西他賽會增加晚期NSCLC 患者的胃腸道反應和高血壓發生率，但大多數為1 級和2 級不良反應，總體耐受性高。《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》（2015 版）中提出，高血壓且血壓控制不佳者（>150/100mmHg）應慎用阿帕替尼［22］。因此，對于合并高血壓的晚期NSCLC 患者，需根據患者耐受程度綜合考慮是否選擇阿帕替尼進行治療。

本研究尚存在一定的局限性：①阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者的研究主要集中在國內，本次評估未納入國外文獻。②阿帕替尼治療晚期NSCLC患者尚屬于探索階段，因此本次評估最終納入的文獻數量偏少。③缺乏經濟學研究，有必要進一步開展真實世界研究。

綜上所述，阿帕替尼可為晚期NSCLC 患者帶來更多的生存獲益，不良反應總體可耐受。但由于本研究的局限性，仍需進一步擴大樣本量和研究中心進行研究證實，以便今后提供更充分、準確且具有說服力的研究結論。