尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的療效觀察

賈玉段，黃芳，劉志遠

南陽市中心醫院1 神經內科，2 心血管內科，南陽 473000

慢性心力衰竭是由于心臟功能或結構發生改變導致的心室射血功能和心臟充盈度降低的一組臨床綜合征，是心血管疾病發展至終末期的一種表現，也是心血管意外事件及死亡的主要病因［1］。慢性心力衰竭可引起水鈉潴留、呼吸困難、乏力、納差、心律失常，使機體長期處于缺氧狀態，從而進一步加重心肌細胞等重要組織器官的缺血缺氧，加速心肌纖維化和心肌瘢痕的形成。隨著病程的延長可誘發心源性猝死，嚴重威脅患者生命安全［2］。目前，臨床治療慢性心力衰竭多采用利尿、強心、改善血流動力學方法，拮抗神經內分泌細胞因子，改善心肌負擔和能量代謝，其雖可以緩解癥狀，但是尚不能治愈［3］。因此，從導致心力衰竭機制等多方面考慮聯合用藥，對改善心力衰竭患者預后具有積極意義。本研究中采用尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭，以期探究其臨床療效和對血管內皮功能、心功能、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、核轉錄因子 κB（NF-κB）、基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）、N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）水平的影響，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月～2020 年7 月本院收治的慢性心力衰竭患者162 例作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組81 例。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察組在對照組治療基礎上加用尼可地爾治療。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經本院倫理委員會批準（倫理批件號20180035）。本研究患者知情，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=81

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》［4］的慢性心力衰竭診斷標準者。②超聲心電圖檢測顯示心臟擴大，左心室射血分數（LVEF）≤40%者。③美國紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者。

排除標準：①合并惡性腫瘤者。②合并腦血管、肝、腎、呼吸等系統性疾病者。③有惡性心律失常或其他心臟疾病史或心臟手術史者。④合并精神類疾病者。⑤對本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法

所有患者均接受強心、利尿、擴張血管等抗心力衰竭常規治療。對照組在常規治療基礎上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片［瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 生產，國藥準字J20190001，規格：以沙庫巴曲纈沙坦計50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）］25mg，bid，連續用藥2 周后，劑量調整為50mg，bid；共治療3 個月。觀察組在對照組治療基礎上口服尼可地爾片（Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd，國藥準字HJ20160539，規格5mg）5mg，tid，連續治療3 個月。

1.3 檢測方法

檢測兩組患者治療前后的相關指標。①心功能：采用ALOKA SSD 3500 彩色多普勒超聲診斷儀（日本ALOKA Co，Ltd 株式會社）測量兩組患者左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）、LVEF 水平。②實驗室指標檢測：治療前后，分別囑患者禁食10h，晨起抽取空腹外周靜脈血10ml，注入抗凝試管，常溫、3000r/min離心10min［Eppendorf 艾本德5424 離心機（艾本德中國有限公司）］，取上層分離血漿，采用酶聯免疫吸附法檢測MMP-2、NF-κB、TIMP-1、ET-1 和NO 水平（試劑盒由北京華大吉比愛生物技術有限公司生產）；采用電化學發光法檢測NTproBNP 水平（試劑盒由上海妙通生物科技有限公司生產）。

1.4 觀察指標與評價標準

記錄并比較治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 等心功能相關指標，以及MMP-2、NF-κB、TIMP-1、NT-proBNP、ET-1、NO水平。比較兩組患者治療總有效率。治療后，參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》［4］中的療效標準：①顯效：患者心功能較治療前改善≥2 級或心功能達到Ⅰ級。②有效：患者心功能較治療前改善≥1 級或心功能達到Ⅰ級。③無效：患者心功能無改善甚至加重。治療總有效率（%）=（顯效病例數+有效病例數）/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者病因、合并癥、合并用藥、血壓、心率、基礎心功能等基線資料比較無統計學差異。見表2。

表2 兩組患者基線資料比較 n=81，

表2 兩組患者基線資料比較 n=81，

2.2 兩組患者心功能相關指標比較

治療前，兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF水平比較無統計學差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組患者LVEDD、LVESD 水平均較治療前下降，LVEF 水平較治療前上升；且觀察組LVEDD、LVESD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組，具有統計學差異（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較 n=81，

表3 治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較 n=81，

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

2.3 兩組患者MMP-2、NF-κB、TIMP-1 和NT-proBNP 比較

治療前，兩組患者MMP-2、NF-κB、TIMP-1和NT-proBNP 水平比較無統計學差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組患者MMP-2、NF-κB 和NTproBNP 水平均較治療前下降，TIMP-1 較治療前上升，且觀察組MMP-2、NF-κB 和NT-proBNP 水平低于對照組，TIMP-1 水平高于對照組，具有統計學差異（P<0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組患者MMP-2、NK-κB、TIMP-1、NT-proBNP 水平比較 n=81，

表4 治療前后兩組患者MMP-2、NK-κB、TIMP-1、NT-proBNP 水平比較 n=81，

2.4 兩組患者血管內皮功能因子比較

治療前，兩組患者血管內皮功能因子（ET-1和NO）水平比較無統計學差異（P>0.05）；治療3個月后，兩組患者ET-1 水平均較治療前下降，NO水平較治療前升高；且觀察組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組，具有統計學差異（P<0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組患者ET-1 和NO 水平比較 n=81，

表5 治療前后兩組患者ET-1 和NO 水平比較 n=81，

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療3 個月后，觀察組治療總有效率（88.89%）高于對照組（74.07%），具有統計學差異（P<0.05）。見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 n=81，n（%）

3 討論

尼可地爾是由N-2（2-羥乙基）煙酰胺維生素和有機硝酸酯的部分結構連接而成的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感鉀離子通道開放劑，屬于硝酸酯類藥物，其可開放鉀離子通道，促進細胞內鉀離子外流，并限制鈣離子內流，從而增大細胞膜靜息電位負值，縮短動作電位時限，阻斷血管平滑肌舒張，減少ATP 消耗［5］。同時，尼可地爾對靜脈也具有一定擴張作用，可促進靜脈回流，改善心肌微循環，降低心臟負荷。已有研究表明［6］，尼可地爾可通過抑制交感神經興奮，改變心臟生物學，對心肌細胞具有一定的保護作用。沙庫巴曲纈沙坦作為血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的替代用藥，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統和腦啡肽酶系統具有雙重抑制作用，其成份沙庫巴曲和纈沙坦具有雙靶點作用，不僅可以抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽的代謝，而且可以拮抗血管緊張素Ⅱ受體，對心肌纖維化和心肌肥厚具有抑制作用［7］。但有研究顯示［8］，沙庫巴曲纈沙坦存在血管性水腫的潛在風險，可誘發低鉀血癥、腎功能損傷等不良反應，應嚴格控制用藥劑量，最好與其他抗心力衰竭藥物聯用，以提升其臨床效果。本研究為尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療，結果顯示，觀察組臨床總有效率高于單用沙庫巴曲纈沙坦的對照組，LVEDD、LVESD 和LVEF 等心功能指標改善優于對照組。分析其原因，可能是尼可地爾同時擴張動脈和靜脈，更利于恢復心臟動靜脈循環平衡，從而減輕心臟負荷，降低肥厚心肌左室舒張末壓，利于心功能恢復。

MMP-2 屬于MMPs 家族中的明膠酶類，NF-κB 是其上游信號分子。TIMP-1 是TIMPs 中的多肽家族抑制劑，可抑制MMPs 功能，進而降低MMPs 的高表達以及細胞的遷移和增殖，對維持細胞外基質穩定具有一定保護作用［9］。已有研究顯示［10］，當心功能障礙、心肌受損時，MMPs 和NF-κB 活性增加，呈現高表達狀態，并參與心室結構重建。因此，降低MMPs 和NF-κB 水平、提高TIMPs 水平可抑制心室重塑，促進心功能康復。NT-proBNP 作為慢性心力衰竭的血清標志物［11］，具有良好的敏感性和特異性，對心力衰竭患者的診斷和心功能評價具有重要價值。本研究結果顯示，治療后觀察組患者MMP-2、NF-κB 和NTproBNP 水平低于對照組，TIMP-1 水平高于對照組，說明患者心肌細胞中的MMP-2 和NF-κB 被TIMP-1 有效抑制，提示尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦可有效抑制心室重塑，對心功能恢復具有良好促進作用。分析其原因，尼可地爾可有效降低ATP消耗，對心肌細胞的保護作用使心肌膠原的合成與降解平衡得以恢復，Ⅲ型膠原水平的升高使心室彈性和心肌細胞延展性提高，抑制心肌纖維化的進展，從而抑制心肌功能衰竭和心室重塑［12］，這與鄺孛［13］的研究結論一致。ET-1 和NO 是參與血管內皮細胞合成和分泌的主要因子，ET-1 可促進血管內皮平滑肌細胞增殖，導致冠狀動脈痙攣，加重心肌缺血缺氧；NO 則是血管內皮細胞的保護因子，可通過抑制炎性細胞在血管內皮的黏附，保護自由基免受損傷［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組，說明尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療對血管內皮功能具有良好保護作用。分析其原因，可能與尼可地爾上調NO 合酶表達、促進NO 合成、逆轉血管內皮細胞凋亡、降低ET-1 高表達的作用有關，這與周江榮等［15］的研究結論一致。

綜上所述，尼可地爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭臨床療效較好，可有效改善血管內皮功能和心肌功能、抑制心室重塑、增加尿量、減輕心臟負荷、促進心功能康復。