413 例藥品不良反應報告的Pareto法分析

何冠蘭，李娜，梁小鳳，廖莎莎，唐秀能

廣西壯族自治區婦幼保健院，南寧 530000

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應［1］。ADR 影響患者的用藥安全，定期監測和總結ADR 可有效減少藥源性疾病的發生，對保障疾病治療的順利進行具有重要的意義［2］。同時，ADR 監測也是新藥上市后安全監督與管理的重要手段，是促進藥事管理、促進臨床合理用藥及保障藥物安全的重要途徑。近年來，經過各方的不斷努力，ADR 上報的積極性已經逐漸提高，我國ADR 報告數量總體呈上升趨勢［3］。鑒于此，本研究采用Pareto 法對本院2017 年1 月～2020 年12 月收集上報的413 例ADR 報告進行回顧性分析，以期初步了解本院ADR 發生的特征及一般規律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集本院2017 年1 月～2020 年12 月上報至國家藥品不良反應監測中心的413 份ADR 報告患者的病歷，分析患者的用藥情況。

1.2 研究方法

Pareto 法也稱為二八定律或80/20 法則，是指在眾多的現象中，80%的結果往往取決于20%的原因［4］。采用Pareto 法進行分析，將影響因素分為3種類型：①A 類：主要因素，累計構成比在0～80%。②B類：一般因素，累計構成比在81%～90%。③C類：次要因素，累計構成比在91%～100%。其中B 類和C 類在整個分析調查中構成了次要的絕大多數。

1.3 數據的收集分析

應用Excel 軟件，統計患者的性別、年齡、藥物種類、給藥途徑、ADR 的主要臨床表現等并進行Pareto 法分析。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》［1］的標準，對ADR 的嚴重程度進行分級和因果關系評價，記錄ADR 累及系統/器官及其主要臨床表現，并按照WHO 藥品ADR 術語集進行分類［5］。

2 結果

2.1 ADR 患者性別和年齡分布情況

上報的413 例ADR 報告中，女性患者292 例（70.70%），男性患者121 例（29.30%），男女比例為0.41∶1。將患者按年齡分段，統計各年齡段的例數、構成比以及累計構成比。A 類因素為年齡在0～9 歲（50.12%）和30～39 歲（18.64%），0～9 歲的患者共207 例為ADR 發生的主要群體。見表1。

表1 413 例ADR 報告患者的性別、年齡分布情況（按因素分類排序）

2.2 ADR 報告的基線資料情況

上報的413 例ADR 報告中，既往無過敏史358 例（86.68%），有過敏史49 例（11.86%），過敏史不詳6 例（1.45%）；ADR 上報人員類別中，醫師上報277 例（67.07%），護士上報101 例（24.46%），藥師上報35 例（8.47%）。

2.3 ADR 報告主要涉及的藥物種類

根據上報的413 例ADR 報告，采用《新編藥物學》［6］（第18 版）中藥物的分類方法，對引起ADR 的藥物進行分類，并統計各種類藥物的病例數、構成比以及累計構成比。其中，引發ADR的A 類因素為抗感染藥物（55.21%）和抗腫瘤藥物（14.29%）；B 類因素為生殖系統藥物（11.86%）、營養類藥物（3.87%）和維生素類及礦物質缺乏癥藥物（2.91%）；其余9 類藥物為C 類因素。見表2。

表2 ADR 報告藥物種類分布情況（按因素分類排序）

2.4 ADR 抗感染藥物品種分布

抗感染藥物中共發生228 例次ADR。其中，A類因素為β內酰胺酶抑制劑（34.65%）和頭孢菌素類（25.00%）；B 類因素為大環內酯類（20.61%）和青霉素類（5.70%）；其余7 類為C 類因素。見表 3。

表3 ADR 報告抗感染藥物品種分布（按因素分類排序）

2.5 發生ADR 的給藥途徑

413 例ADR 報告中，共涉及7 種給藥途徑。其中，A 類因素為靜脈給藥（82.81%）；C 類因素為口服、肌內注射、灌腸、皮下注射、滴耳及宮底注射6 種給藥途徑。見表4。

表4 ADR 報告給藥途徑分布情況（按因素分類排序）

2.6 引發ADR 的藥物劑型分布

413 例ADR 報告中，共涉及8 種藥物劑型。其中，A 類因素為粉針劑（62.71%）；B 類因素為注射液（26.63%）；其余6 種藥物劑型為C 類因素。見表5。

表5 ADR 報告藥物劑型分布（按因素分類排序）

2.7 ADR 累及器官/系統及主要臨床表現

上報的413 例ADR 報告中，按照WHO 藥品ADR 術語集分類［5］，累及器官/系統的病例數共有688 個；A 類因素為皮膚及皮膚附件疾病（48.55%）、血液系統疾病（15.26%）及消化系統疾病（11.63%）；B 類因素為精神與神經系統疾病（8.14%）；其余累及系統/器官的臨床表現為C 類因素。見表6。

表6 ADR 報告累及器官/系統及臨床表現（按因素分類排序）

2.8 ADR 的級別和關聯性評價

413 例ADR 報告中，說明書中記載的一般ADR 有364 例（88.14%）；新的一般的ADR 有19例（4.60%）；嚴重的ADR 有29 例（7.02%）；新的嚴重的ADR 有1 例（0.24%）。其中嚴重的ADR有50%由抗腫瘤藥引起。按照國家藥品不良反應監測中心制定的ADR 關聯性評價標準對上報的413例ADR 因果關系進行評價，結果判定為肯定1 例，很可能256 例，可能156 例。

2.9 ADR 對原患疾病的影響及轉歸情況

413 例ADR 報告中，ADR 的發生對原患疾病病程影響不明顯的有391 例（94.67%），導致患者病程延長的有17 例（4.12%），致使患者病情加重的有5 例（1.21%）。經過停藥、對癥治療后，痊愈的有47 例（11.38%），好轉的有362 例（87.65%），4 例（0.94%）不詳。

3 討論

Pareto 法是一種系統量化的分析方法，可以從許多影響因素中找到問題的關鍵，目前已廣泛應用于醫院的各項管理工作中。藥物不良反應監測與評價通過 Pareto 法分析可發現其主要影響因素，便于針對性地進行處理，利于提高工作效率［7-8］，同時也為本院的合理用藥提供參考。

3.1 患兒ADR

《國家藥品不良反應監測年度報告》［3］（2020 年）中顯示兒童ADR 發生率為7.7% 。本研究通過統計分析發現，0～9 歲的患兒ADR 報告比例最高［207例（50.12%）］，與婦幼保健院的主要就診人群特點基本符合。其中，男性患兒的發生率略高于女性患兒，這與邢亞兵等［9］的研究基本一致。兒童正處于生長發育的階段，其各組織、器官系統發育不成熟，機體對藥物的敏感性高、耐受性低以及對藥物的代謝、排泄等因素有關，不僅與成人有很大區別，不同年齡段的兒童之間也存在一定的差異性［10］。另外，由于藥物研發過程中缺乏來自這一年齡組的研究數據，目前來說臨床治療中兒童用藥的劑量很多都是根據其年齡、體表面積或者體重，由成人推薦劑量換算而來的，藥物的安全性和有效性相關臨床數據仍較少。且因兒童存在廣泛的超說明書用藥和未獲許可用藥的使用，尤其容易受到ADR 的影響［11］。因此，在臨床工作中，醫務人員在用藥前應詳細詢問患者的用藥史及過敏史，了解藥物的注意事項，預估可能發生的風險并盡量避免；同時用藥期間密切觀察ADR 的發生。

3.2 ADR 的藥物分布特點

發生ADR 的14 類藥物中，引發ADR 的A類因素分別為抗感染藥物、抗腫瘤藥物和生殖系統藥物。抗感染藥物所致ADR 的發生率最高，為55.21%。抗感染藥物包含11 類，其中構成A 類因素的為β內酰胺酶抑制劑和頭孢菌素類，均屬于β內酰胺類。β內酰胺類藥物引起不良反應的原因較多，主要是因為β內酰胺類抗菌藥物及其降解產物、中間產物、聚合物含有抗原決定簇，在體內形成抗原從而誘發變態或超敏反應［12］，以及藥物影響腸道菌群平衡，易產生ADR。應在用藥時密切觀察，相關醫療機構應對抗菌藥物的使用加強管理，積極做好相關的預防救治措施，保障臨床用藥安全。

抗腫瘤藥物所致ADR 的發生率為14.29%，《國家藥品不良反應監測報告》［3］（2020 年）顯示腫瘤用藥ADR/ADE 報告數量呈上升趨勢，且其引起嚴重ADR報告的比率位居首位。抗腫瘤藥物特異性低，在攻擊腫瘤細胞的同時，對人體正常的細胞、組織、器官等也有攻擊作用［13］。且腫瘤疾病復雜，化療周期長，常需要使用多種藥物聯合化療，同時腫瘤患者自身免疫功能也較差，發生 ADR 的風險較高。絕大多數抗腫瘤藥物都會引起不同程度的血液系統毒性，主要表現為中性粒細胞和血小板減少、貧血等骨髓抑制反應。因此，在實際工作中可根據腫瘤類型和化療方案的不同，以及患者自身條件的差異，進行分層管理，以實現個體化預防與治療化療相關骨髓抑制的目的［14］。在抗腫瘤藥物的用藥過程中，應注意個體化給藥，也應關注抗腫瘤藥物的預處理、溶媒配置、保存條件、給藥方式、給藥速度、給藥時間及滲液外漏處理等各個環節，注意用藥前ADR的預防，用藥期間及用藥后的 ADR 監測，并積極做好相關的預防救治措施。

生殖系統藥物所致ADR 的發生率為11.86%（49 例），其中構成A 類因素的是米索前列醇（17例）和卡前列素氨丁三醇（15 例）。米索前列醇為前列腺素E 類似物，卡前列素氨丁三醇是合成的前列腺素F2α的15-甲基類似物，二者均為前列腺素類似物，可誘導平滑肌收縮并引起前列腺素樣并發癥，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、發熱以及皮疹等。其所致ADR 一般程度較輕，絕大多數患者可耐受，且在停藥并做對癥處理后都能好轉。本研究中，上報的17 例米索前列醇ADR 中有1 例為過敏性休克，經對癥處理患者好轉。過敏性休克為前列腺素類似物最嚴重的過敏反應［15-16］，且米索前列醇和卡前列素氨丁三醇在婦產科使用頻率均較高，在妊娠生理中具有舉足輕重的作用，用藥前需仔細詢問患者病史，避免嚴重ADR 的出現，一旦患者出現過敏性休克，必須及時救治，確保患者的用藥安全。

3.3 ADR 的主要臨床表現

本研究上報的ADR 報告所累及的系統/器官中，構成主要因素的有皮膚及皮膚附件疾病、血液系統疾病及消化系統疾病。其中，皮膚及皮膚附件疾病以皮疹、瘙癢、皮膚紅腫為主；血液系統疾病以白細胞、中性粒細胞或者血小板減少等骨髓抑制表現為主；消化系統疾病以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉為主，這與王丹等［17］的研究基本一致。抗感染藥物和抗腫瘤藥物在各類ADR 和嚴重ADR 中占比最高，其導致的嚴重ADR 表現有剝脫性皮炎、肝損害、休克、骨髓抑制等。臨床使用這些藥物時應嚴格把握用藥指征，對有基礎疾病者、孕產婦、兒童及老年患者等高危人群應加強用藥監護［18］。

3.4 ADR 與給藥途徑

研究結果顯示，不同給藥途徑ADR 的發生率差異較大，其中靜脈給藥是引發ADR 的主要原因，其構成比遠遠高于其他給藥途徑，這與黃銀妹等［19］的研究結果相符。主要原因是由于靜脈給藥后藥物直接進入血液，未經肝臟首過消除，血藥濃度瞬間升高，療效發揮迅速；靜脈給藥的pH、微粒、內毒素、濃度及配伍等均是引起ADR 的重要因素［20］。建議臨床科室在用藥時遵循“能不用就不用、能少用就不多用、能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，盡量減少靜脈給藥，規范用藥細節，盡量降低 ADR的發生風險。

3.5 ADR 與轉歸

在構成方面，413 例ADR 報告中新的和嚴重的ADR 占比不高，分別為20 例（4.84%）和30例（7.26%）。目前，ADR 的上報原則提倡可疑即報，上報新的和嚴重的ADR 更有意義。在轉歸方面，除有4 例轉歸結果不詳外，其余預后均較好。這與醫務人員對 ADR“早發現、早處理、早報告”有相關性。同時，對于發生ADR 未好轉后出院或轉院的患者，需要做好回訪追蹤工作，盡量完善ADR 的上報信息，將 ADR 可能帶來的影響降至最低。

綜上所述，通過Pareto 法系統地分析本院ADR 發生的A 類因素、B 類因素和C 類因素，發現兒童患者、抗感染藥物及抗腫瘤藥物、粉針劑及靜脈給藥等因素為引發ADR 的A 類因素。提示本院可針對主要因素進行重點突破，有效干預，加強監控，促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全。同時，藥師在日常工作中也應該加強干預，積極開展ADR的相關知識培訓，醫生、護士和藥師共同協作，加強ADR報告和信息反饋，提供和完善藥品安全數據，以期減少 ADR 的發生。