腹腔鏡前列腺根治性切除術后切緣陽性預測模型的建立和驗證

丁振山，黃 濤，矯賓賓，閆楊軒宇，蘇彩霞，潘逸縉，潘寶華

（1.中日友好醫院 泌尿外科，北京 100029；2.北京大學 醫學部，北京 100191；3.山東省齊河縣晏城街道衛生院，山東 251100）

在前列腺癌治療領域，手術切緣情況逐漸得到學者們的廣泛關注，成為研究熱點之一。根治性前列腺切除術（radical prostatectomy，RP）的手術切緣狀況是疾病進展的預測因子，它作為評價預后的一個極其重要的指標，只能通過術后病理進行檢測。隨著統計學方法的進步，預測模型在醫學診斷方面的應用越來越廣泛，如能通過術前或術后已知變量對切緣陽性進行預測，將對術者制定手術方案及確定患者術后治療策略有重要意義。目前有關前列腺癌術后切緣陽性的預測模型的研究仍然較少，因此，本研究采用單中心的212 例患者的病例資料，通過術前患者的相關人口學特征及病理學指標，建立預測腹腔鏡前列腺癌根治術后切緣陽性的模型，為臨床醫生診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年10月～2021年2月在中日友好醫院泌尿外科接受腹腔鏡前列腺癌根治術治療的患者。納入標準：（1）穿刺活檢及根治術后病理確診為前列腺腺癌；（2）接受腹腔鏡前列腺癌根治術；（3）具有完整的臨床及病理資料。排除標準：（1）術前影像學檢查提示存在遠處轉移；（2）術前接受過新輔助治療；（3）隨訪數據不完全。

1.2 研究方法

采用隨機分裂樣本法將數據劃分為訓練數據集和驗證數據集（分裂比=0.6：0.4）。采用訓練數據集建立可視化預測模型，采用驗證數據集評價預測模型的性能。

收集所有患者的人口統計學特征、年齡、身體質量指數（BMI）、高血壓、糖尿病情況，采用標準方法記錄，并收集患者血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、PSA 密度（PSA density，PSAD，即血清總PSA 值與前列腺體積的比值）、術前及術后Gleason 評分、前列腺體積、是否雙側侵犯及“時間間隔”（前列腺穿刺活檢術到前列腺癌根治術的時間）。病理標本評分采用2014 版國際泌尿病理協會分級改良系統，評分≤6分、7 分或≥8 分。切緣陽性定義：由病理科2 位以上醫師對術后病理進行評估，鏡下可見腫瘤切緣有腫瘤細胞。

1.3 統計學方法

應用R 軟件（4.0.3）和SPSS 軟件26.0 進行統計學分析。在訓練數據應用“glmnet”R 包進行Lasso 回歸篩選訓練集中最具預測價值的預測變量[1，2]。選取λ 最小值對應的變量，根據篩選出的變量利用二元Logistic 回歸構建預測模型，進一步檢驗預測模型的判別能力、擬合程度和臨床應用價值，并在驗證集中進一步驗證。連續性變量用平均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗。分類變量使用頻率（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗和Fisher’s 精確檢驗。P＜0.05 表示存在統計學意義。

2 結果

2.1 訓練數據集和驗證數據集的患者特征

根據納入及排除標準，共納入患者212 例。訓練數據集和驗證數據集的患者特征如表1所示。在訓練集與驗證集中，切緣陽性患者比例分別為38.3%和32.1%。2 個患者數據集在各指標的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 試驗集與驗證集患者的特征分析

2.2 各變量與切緣陽性的相關性分析

表2示，本組212例病例的前列腺根治術后切緣陽性率為35.8%（76/212）。以術后切緣是否陽性分為陽性組（n=76）和陰性組（n=136），年齡、PSA、術后Gleason 評分、前列腺雙側侵犯和PSA密度（PSAD）在切緣陽性組和切緣陰性組間差異均具有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。

表2 各變量與切緣陽性的相關性分析

2.3 預測模型的建立

Lasso 回歸分析表明，年齡、PSA、術后Gleason評分、前列腺雙側侵犯、PSA 密度（PSAD）是預測因素（圖1）。結合上述獨立預測因素，建立預測模型，并以列線圖（圖2）表示。將患者的5個因素值在列線圖中找到對應的刻度，然后垂直畫條豎線，對應到最上方的Points 刻度尺上，找到Points對應的分值。將5 個因素的Points 值的和在圖下方的Total Points 刻度尺上找到相應值，向下方的Diagnostic possibility 做垂線，對應的值是此患者切緣陽性風險預測概率值。

圖1 Lasso回歸篩選建模因素

圖2 預測腹腔鏡前列腺根治性切除術后切緣陽性的列線圖

2.4 模型區分度

ROC 曲線下面積（AUC）如圖3所示。該模型在訓練數據集和驗證數據集上的AUC 分別為0.738和0.691，具有較好的識別力。

圖3 A 訓練集ROC曲線;圖3B 驗證集ROC曲線

2.5 校準度評估

校準曲線如圖4所示，評估訓練數據集（P=0.954）和驗證數據集（P=0.765）。模型得到了較好的校準，預測值和觀測值之間差異無統計學意義。

圖4 A 訓練集校準曲線;圖4B 驗證集校準曲線

2.6 臨床應用

模型的決策曲線分析如圖5所示。我們對預測模型進行了臨床決策曲線的評估，以評估患者可以獲得的凈收益。如決策曲線所示，模型在閾值概率為0～75%的區間可臨床獲益。

圖5 臨床決策曲線

3 討論

根治性前列腺切除術后手術切緣陽性（positive surgical margins，PSM）是疾病進展的重要預測因素[3，4]，是決定是否需要輔助治療的因素之一。同時，PSM 也是前列腺術后生化復發的獨立預測因子[5～9]。PSM 的存在表明原發性腫瘤尚未完全切除，其發生可能因為前列腺癌從前列腺延伸到切除邊緣，或者外科醫生破壞了前列腺包膜并暴露了腫瘤腺體[10]。研究[5～9]報道的PSM 的發生率為11%～37%，略有差異，本研究的前列腺根治術后切緣陽性率為35.8%，這可能與本研究納入的患者中處于中高危的患者的比例較大有關。

本研究中，tPSA、Gleason 評分納入到最終的預測模型中，這與其他研究的結果相似，張爭等[11]的研究表明，隨著PSA水平升高，前列腺切緣陽性率也隨之增高，PSA水平＞10mg/ml時，根治術后前列腺切緣陽性風險成倍增加，因此對于術前PSA水平較高的患者，需格外注意根治術后切緣陽性的可能。Yang 等人[12]研究表明Gleason 評分是手術陽性切緣的獨立危險因素，Gleason 評分越高表明腫瘤侵襲性越高，預后越差，Gleason 評分≤6、7和≥8 的患者PSM 發生率分別為13.0%、32.2%和44.8%。本研究結果顯示，術后Gleason 評分＜7分組術后切緣陽性率16.1%（5/31），Gleason評分＞7分組術后切緣陽性率53.12%（34/64），2 組間差異存在統計學意義（P＜0.05）。本研究模型中，雙側的前列腺受累也是預測模型中的重要因素，雙側的前列腺受累提示前列腺癌進入到更高的T 分期，隨著分期的升高，腫瘤的危險度越高，切緣的陽性率也隨之提高。單側侵犯切緣陽性率24%（12/50），雙側侵犯切緣陽性率39.51%（64/162），2組間差異存在統計學意義（P＜0.05）。

手術者的手術操作及經驗也可以影響PSM的發生。多篇文獻報道PSM 率與手術病例數成反比[13～16]，同時，也有相當數量的研究指出機器人輔助前列腺切除術后PSM 的發生率明顯低于腹腔鏡前列腺根治術后PSM 的發生率。Kwon 等人[17]的一項研究調查了286例患者，分別由RARP手術經驗較為成熟的醫生與手術經驗相對不足的外科醫生執行，RARP 的手術經驗似乎直接影響手術切緣陽性（24%vs.34.6%，P=0.05）。本研究中所有患者的主刀醫師均為副主任醫師以上職稱，但非同一術者完成，所以在控制術者對切緣陽性的影響方面尚欠缺，有待于進一步研究。

PSA 密度（PSAD）是指單位體積前列腺的PSA 含量。因此，PSAD 兼顧了PSA 與前列腺體積，也間接反映了癌腺體的體積。Benson 等人[18]首先提出了PSAD 能夠提高PSA 診斷前列腺癌的敏感性和特異性，提高了診斷的準確性。國外多項研究表明了PSAD 在預測前列腺癌根治術后病理特征中的價值，PSAD 比Gleason 評分更能預測最終病理分期。Kundu 等[19]指出，PSAD 隨術后病理特征的惡化程度增加而升高。同時，PSAD也是預測前列腺包膜侵犯的重要指標。Magheli 等[20]在研究中發現，當Gleason 評分＜7 分時，PSAD 較tPSA 在預測前列腺癌包膜侵犯時具有明顯優勢。Sfoungaristos S 等[21]在研究中發現，PSAD 能準確預測前列腺癌根治術后的病理特征，且預測價值高于PSA 和Gleason 評分，可作為評價前列腺癌侵襲力的指標。Naya等人[22]報告在預測前列腺包膜外侵方面，PSA 與PSAD 的AUC 分別為0.54 和0.70，PSAD 是RP 患者前列腺包膜外侵及前列腺切緣陽性的的有力預測因子。Chang 等人[23]的研究表明，與以前的報告相比，PSAD 對前列腺包膜外侵與PSM的AUC值分別為0.765和0.780，有更好的鑒別AUC值。這些研究結果可能意義重大。

綜上所述，本研究建立了腹腔鏡前列腺根治術術后切緣陽性的預測模型并予以驗證。本研究仍存在局限性，如患者例數相對較少，需要進一步擴大樣本量并結合患者隨訪結果進行分析。