生長抑素類似物配合中藥治療68例晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤的療效觀察

焦培培，祁志榮，李遠良，陳儒驁，陳瑩瑩，邱旭東，李 梅，羅 杰，譚煌英*

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029；3.云南省腫瘤醫院 中西醫結合科，云南昆明 650118；4.中日友好醫院 病理科，北京 100029）

神經內分泌腫瘤是一類相對罕見的惡性腫瘤，全身各處皆可發生，其中胃腸道、胰腺是常見的發病部位。生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）具有控制激素相關癥狀和抗腫瘤增殖作用，是分化良好的晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour，GEP-NET）患者常用的一線藥物，然而SSA 抗腫瘤作用有限，常見的不良反應有腹脹、腹瀉、膽結石等。研究表明以中西醫結合為主的綜合治療模式具有“增效減毒”的特點，是我國腫瘤治療的特色及優勢[1，2]。本文回顧性分析本中心應用SSA聯合中藥治療晚期GEP-NET的療效及安全性，旨在為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2011年9月～2020年12月就診于中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科的晚期GEP-NET 患者的臨床資料，選取其中運用SSA 聯合中藥治療的患者進行分析。納入標準：（1）組織病理學確診的分化良好的GEP-NET；（2）治療前經影像學證實存在可評估病灶；（3）規律接受SSA聯合中藥治療＞3個月；（4）每3～6個月進行影像學復查。排除標準：（1）應用SSA 增量治療；（2）SSA 聯合其他治療（如SSA聯合舒尼替尼/依維莫司/替莫唑胺為基礎的化療/肝動脈栓塞術等等）。本研究取得患者知情同意并獲得中日友好醫院倫理委員會批準（2019-24-K18-1）。

1.2 治療方法

入組患者均接受常規劑量的SSA 治療（注射用醋酸奧曲肽微球20～30mg、q21～28d 肌肉注射，或注射用醋酸蘭瑞肽40mg、q10～14d 肌肉注射），同時服用以香砂六君子湯為基本方加減的中藥湯劑。基本方組成：黨參15g、茯苓12g、炒白術15g、炙甘草6g、木香6g、砂仁6g、陳皮10g、法半夏9g、雞內金15g、焦山楂15g、炙黃芪20g、女貞子10g、白花蛇舌草20g、莪術10g。兼有夜寐不安者，加酸棗仁、遠志、首烏藤等寧心安神；焦慮抑郁者，加合歡皮、玫瑰花、綠萼梅等疏肝解郁；脅肋脹痛者，加川芎、延胡索、香附等活血行氣止痛；膽結石者加柴胡、金錢草、郁金等疏肝利膽排石；口干舌燥、胃陰虧耗者，加麥冬、沙參、石斛等養陰生津；腹瀉、疲乏者，加炒薏米、炒山藥、炒白扁豆等健脾祛濕；肝腎不足者，加枸杞子、墨旱蓮等補益肝腎；每日1劑，水煎服，早晚溫服。

1.3 觀察指標及療效評價標準

采用RECIST1.1 標準進行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）及疾病穩定（SD），客觀緩解率（overall response rate，ORR）即CR+PR，疾病 控制 率（disease control rate，DCR）即CR+PR+SD。主要觀察指標是無進展生存期（progression free survival，PFS），次要觀察指標有總生存期（overall survival，OS）和安全性。病理分級采用2019年WHO 第5 版胃腸胰腺神經內分泌腫瘤病理分類和分級標準，臨床分期采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8 版TNM 分期系統。本組患者均按照上述標準進行病理分級及臨床分期的重新評估。

通過門診、住院、電話及短信詢問等方式進行隨訪，末次隨訪日期為2021年8月31日。

1.4 統計學方法

應用SPSS25.0 軟件進行統計學分析，計數資料用頻數、百分率表示，計量資料用均數±標準差（±s）或四分位數表示，Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 本組患者的臨床特征

本研究共納入68 例患者，男37 例，女31 例；平均年齡54.7±12.6歲；原發腫瘤部位最常見是胰腺（52.9%），其次是直腸（22.1%）。病理分級以NETG1、G2 為主，其中Ki-67≥10%的有21 例，所有患者均存在遠處轉移，97.1%的患者出現肝轉移。56 例患者采用長效奧曲肽聯合中藥治療，12例采用蘭瑞肽聯合中藥治療。詳見表1。

表1 本組68例晚期GEP-NET患者的臨床特征

2.2 療效評價

本組患者隨訪6～119 個月，中位隨訪時間48個月，隨訪時68 例患者均可評價療效。19 例SD，49例PD，ORR 0%，6個月、12個月、24個月的疾病控制率（DCR）分別為77.9%、63.2%、43.1%。中位PFS 23個月，長效奧曲肽聯合中藥治療、蘭瑞肽聯合中藥治療的中位PFS 分別為23 個月、24 個月。68 例中12 例死亡，56 例生存，中位OS 未達到，1年、3年、5年生存率分別為97%、85.8%、81.3%。見圖1。

圖1 SSA聯合中藥治療的PFS與OS

2.3 安全性

本組68 例的治療相關不良反應有：腹瀉8 例（11.8%），膽結石6 例（8.8%），惡心2 例（2.9%），血糖升高2 例（2.9%），肝功能異常1 例（1.5%），均為1～2級，無因不良事件導致的停藥或死亡事件。

3 討論

3.1 SSA治療

分化良好的晚期GEP-NET 患者具有多種治療選擇，如SSA、靶向藥物、化療、PRRT 等，2 項III期臨床研究（PROMID 和CLARINET）[3，4]證實了SSA 對于GEP-NET 和原發灶不明患者（Ki-67＜10%）的抗腫瘤作用；SSA 作用機制明確，可通過直接或間接途徑控制NET 增殖[5]，目前國內外指南共識均推薦SSA 可作為晚期GEP-NET 患者的一線治療藥物之一[6，7]。GEP-NET 與常見的消化道癌癥相比，侵襲性低，發展相對緩慢，生存期長，尤其適合配合中藥治療。

3.2 中醫病機及治療

CEP-NET 在中醫典籍中并無專篇詳述，根據其腹內有形包塊的特點，歸屬于“癥瘕”“積聚”范疇。病因病機方面，《活法機要》言“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”，機體氣血不足、脾胃虛弱是腫瘤發病的基礎，六淫邪氣及癌毒乘虛而入，引起氣血瘀滯，痰濕內阻，瘀毒留結，形成有形包塊；脾胃居中焦，為全身氣機升降之樞紐，晚期腫瘤患者氣機升降功能多已失常，中焦斡旋失司，清氣不升，濁氣不降，中焦氣滯濕阻，愈滯愈虛，加快腫瘤的發展，因而中虛氣滯瘀阻是GEP-NET的病機關鍵，主要病位在脾胃，乃本虛標實之證，治療時應以顧護脾胃為先，酌用少量活血消癥之品。故基本方中采用白術、茯苓、黨參、炙甘草等性味平和、質地輕靈之品以益氣健脾，在補益脾胃的同時，配伍木香、砂仁等行氣化濕，使補而不滯，兼以助脾運化，黃芪、女貞子補氣養陰，加強扶正之力，陳皮、法半夏化痰散結，焦山楂、雞內金活血化瘀、消食化積，佐以白花蛇舌草、莪術解毒化瘀、消積化癥。諸藥合用，全方共奏益氣健脾、消瘀散結、扶正抑瘤之功。

3.3 中西醫結合治療的療效分析

對于分化良好、生長緩慢的晚期GEP-NET患者，本中心采用SSA聯合中藥治療，結果提示中西醫結合治療在延長患者的PFS及減輕不良反應方面具有一定優勢。本研究入組患者主要為胰腺和直腸NET，病理分級G1、G2 為主，但Ki-67≥10%的有21 例，其中NETG3 3 例，總體中位PFS 為23個月。Jann 等[8]采用長效奧曲肽治療晚期胰腺NET，中位疾病進展時間（time to progression，TTP）為13個月，Wang等[9]采用長效奧曲肽治療54例晚期GEP-NET，中位TTP 為20.2 個月，值得注意的是，其中7例患者因功能性癥狀加重，采用了SSA 增量治療；文獻報道蘭瑞肽治療晚期GEPNET 的中位PFS 為12.9～16.4 個月[10，11]，本研究中長效奧曲肽聯合中藥組、蘭瑞肽聯合中藥組的中位PFS 分別為23 個月、24 個月。相比于同類研究采用SSA 單藥治療，中藥聯合SSA 治療可能延長晚期GEP-NET患者的PFS。

本研究SSA 聯合中藥治療晚期GEP-NET 患者的不良反應較少，腹瀉及膽結石的發生率和嚴重程度 低于PROMID 與CLARINET 臨床 研究[6，7]，提示中藥治療可能具有一定的減緩SSA副反應的作用。但本研究是一項單中心回顧性單臂研究，樣本量小且未設立同期對照，今后將聯合其他中心開展擴大樣本的隊列研究，進一步驗證SSA 聯合中藥治療的療效。