非酒精性脂肪性肝病合并高尿酸血癥的危險因素分析

牛作虎，段紹杰，陳佳良，陳 剛，彭紅葉，鄭 雯，姚樹坤

（1.北京中醫藥大學 研究生院，北京 100029；2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100015；3.中日友好醫院 體檢中心，北京 100029；4.中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver diasease，NAFLD）是以肝細胞脂肪變性為主要特征，可進展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的疾病[1]。隨著近幾十年生活方式的改變，NAFLD已經取代慢性乙型肝炎成為我國最常見的慢性肝病[1]，近些年我國大部分地區患病率已超過25%，經濟發達地區的患病率更是超過30%[2]。多項研究發現高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）可以通過氧化應激等多個途徑加重NAFLD 的病情進展[3]，而且血尿酸水平與NAFLD 脂肪變性的嚴重程度呈正相關關系[4]。臨床上早期識別NAFLD 患者是否合并HUA 對后續的治療至關重要，本研究旨在探究NAFLD患者合并HUA的相關危險因素，為早期預防和干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續納入2018年9月～2019年5月在中日友好醫院體檢中心確診NAFLD 的受試者，根據是否合并HUA 將其分為合并HUA 組和單純組。本研究通過中日友好醫院倫理委員會批準（2018-110-K79-1），研究對象均簽署知情同意書。

納入標準：（1）年齡18～65 歲；（2）基線資料、人體測量學指標及實驗室、影像學資料完整；（3）本次體檢腹部超聲確診NAFLD。排除標準：（1）存在其他肝病史：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎和藥物性肝病等；（2）合并嚴重的心、腦、肺等系統疾病或惡性腫瘤；（3）近3個月內使用過降尿酸藥物。

1.2 研究方法

由經過專業培訓的研究人員使用標準化問卷采集受試者的基本信息（性別、年齡、既往病史等）。實測腰圍、臀圍，腰圍為平肚臍水平的周長；臀圍為環繞臀部的最大周長。腰臀比=腰圍/臀圍；腰高比=腰圍/身高。通過體檢中心電子數據庫獲取相關體征及實驗室檢查數據。

參考2018年中華醫學會肝病學分會、中國醫師協會肝病專家委員會修訂的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[5]，NAFLD 的診斷標準如下：（1）不飲酒或無過量飲酒史；（2）排除其他導致脂肪肝的特定疾??；（3）腹部超聲檢查符合彌漫性肝細胞脂肪變。參考2019年中華醫學會內分泌分會修訂的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》[6]，HUA 的診斷標準如下：空腹血尿酸＞420umol/L。肥胖定義為體質指數（BMI）≥28kg/m2，超重為24≤BMI＜28kg/m2；低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥的定義為HDL-C≤1.04mmol/L；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的定義為ALT≥40U/L；腹型肥胖的定義為腰圍≥90cm（男性）或≥80cm（女性）。

1.3 統計學方法

應用SPSS20.0 統計學軟件進行數據分析。對計量資料進行正態分布性檢驗，符合正態分布者以均值±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布者以中位數和四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數（n）或率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析，OR＞1 為危險因素，OR＜1為保護因素。

2 結果

2.1 入組患者基線資料分析

本研究共納入426 例受試者，其中合并HUA組141 例，單純組285 例。合并HUA 組男性、腰圍、腰高比、BMI、TG、LDL-C、ALT、AST 水平均高于單純組，年齡、HDL-C 水平均低于單純組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；其中合并HUA 組肥胖比例高于單純組，超重及BMI 正常的比例均低于單純組（均P＜0.05）。2 組間吸煙史、飲酒史、腰臀比、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBG）水平的差異無統計學意義，見表1。

表1 合并HUA組與單純組基線資料比較

2.2 NAFLD患者合并HUA的危險因素分析

納入男性、年齡、腹型肥胖、BMI 分組、TG 升高、LDL-C 升高、低HDL-C 血癥、ALT 升高、AST升高構建多因素Logistic 回歸分析，結果發現肥胖、低HDL-C 血癥及ALT 升高對NAFLD 患者合并HUA 的影響有統計學意義（P＜0.05）。相較于BMI＜24kg/m2的NAFLD 患者，肥胖的NAFLD 患者合并HUA 的風險增加2.875 倍；同理，低HDLC 血癥及ALT 升高的NAFLD 患者合并HUA 的風險分別增加2.148和2.301倍。見表2。

表2 NAFLD患者合并HUA的多因素Logistic回歸分析

3 討論

HUA 是嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄障礙所致的慢性代謝性疾病[3]，與NAFLD 的發生發展密切相關。本研究發現性別、年齡、腰圍、腰高比、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST 水平與NAFLD 患者合并HUA 有顯著的相關性，在校正后結果顯示肥胖、低HDL-C 血癥及ALT升高依然是NAFLD合并HUA的獨立危險因素。

血脂異常是NAFLD 患者的危險因素，對NAFLD 的發展和消退起著重要作用[7]。脂肪的合成、分解和運輸都需要通過肝臟來完成，當血脂代謝出現紊亂，血脂升高時，脂肪就會在肝細胞內淤積，引起肝臟脂質浸潤，最終導致NAFLD 的形成[7]。血脂異常同時也可增加HUA 發生的危險性。血脂異常會引起機體產生和利用更多的游離脂肪酸，從而加速ATP 的分解，引起血尿酸生成的增加[8]。本研究多因素Logistic 回歸分析結果，低HDL-C 血癥與NAFLD 患者合并HUA 依然有很強的相關性。

ALT是一組催化氨基轉移反應的細胞內功能酶，是反映肝臟受損最為敏感的指標之一[9]。ALT與NAFLD 的發病與進展密切相關，其水平與肝細胞壞死及膜通透性的增加保持的較高的一致性[9]。亦有研究發現相較于正常人群，HUA 的患者ALT 顯著升高，且與血尿酸呈線性正相關關系[10]。ALT 可能是通過誘發炎性因子和脂肪因子的產生從而加重HUA 的病情進展，但具體機制至今尚未研究明確[10]。本研究發現ALT 升高是NALFD 患者合并HUA 的獨立風險因素，進一步證實了ALT與HUA的密切相關性。

“二次打擊學說”是目前所公認的NAFLD 的發病機制，胰島素抵抗（IR）是其中的重要環節[11]。有研究認為IR 與NAFLD 患者的肝內脂肪異位堆積密切相關，IR 可引起糖、脂代謝異常，使機體抑制血清游離脂肪酸生成的功能受損，過量的游離脂肪酸流向肝臟導致肝細胞脂肪變性，最終形成脂肪肝[11]。亦有研究發現IR 引起的代償性高胰島素會刺激腎小管鈉離子和氫離子交換，同時使尿酸陰離子的重吸收增加，競爭性抑制尿酸排泄，繼而導致HUA 的形成[12]。IR 的發生與肥胖、血脂代謝紊亂等危險因素密切相關[11，12]，說明肥胖和低HDL-C 血癥可能是通過IR 導致NAFLD 與HUA的產生，這與本研究結果相一致。

本研究是橫斷面研究，而且樣本量偏少，未來還需要更大規模的前瞻性隊列研究進一步證實。