不同感興趣區勾畫方法測量集成MRI和DWI定量參數對乳腺良惡性病變的鑒別診斷價值

宋美娜，董磊，何花，孫杰，宋江，高娜，王志軍*

乳腺癌不僅是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥致死的主要原因，近年來其發病率在我國呈持續上升趨勢[1-2]，通過醫學影像學方法對乳腺病變的良惡性進行準確鑒別對于該類疾病的早期診斷與及時治療有著十分重要的意義。MRI 技術具有多方位、多序列成像以及軟組織分辨率高等優點，已成為乳腺腫瘤的常用影像學檢查手段。臨床上，乳腺MRI通常是以病變形態學和血流動力學特征為基礎對疾病進行診斷及鑒別診斷[3]。然而，這種評估方式往往存在主觀性強及診斷特異度低的缺點。雖然基于擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)圖像計算所得的定量參數——表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)能夠在一定程度上彌補傳統MRI形態學診斷特異度較低的缺陷，但不同文獻中報道的ADC 值的診斷敏感度和特異度尚存在較大差異[4-5]。

集成MRI (synthetic MRI，syMRI)是一種新型的MRI技術[6]，其基于多動態多回波-快速自旋回波(multi-dynamic multi-echo-fast spin echo，MDME-FSE)序列，通過一次掃描可同時對T1 弛豫時間(longitudinal relaxation time，T1)、T2 弛豫時間(transverse relaxation time，T2)和它們的反弛豫率R1 (1/T1)、R2 (1/T2)及質子密度(proton density，PD)進行量化，這些參數是評估組織特性的絕對定量指標，能夠客觀、定量地反映組織內部微觀特征[7-8]。其中，T1、T2 及PD 的相關研究最為廣泛。既往研究表明syMRI 定量圖譜較傳統的加權成像，具備更好的敏感度和特異度[9-10]，定量參數如T1、T2、PD 值等具有較高的準確性和可重復性[11]。syMRI已應用于包括中樞神經[12]、骨骼[13-14]、乳腺[15]、盆腹[16-17]等多個部位的研究中。有研究顯示syMRI可用于乳腺良惡性腫瘤的檢出以及免疫組化指標和分子分型的預測[18-19]。乳腺癌是一種高度異質性疾病，感興趣區(region of interest，ROI)選擇方法的不同可能影響定量參數的測量結果。本研究旨探討不同ROI 勾畫方法測量syMRI 及DWI 參數對乳腺良惡性腫塊型病變的鑒別診斷價值，希望能夠為乳腺疾病的診斷提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本前瞻性研究通過寧夏醫科大學總醫院倫理委員會批準(批準文號：2020-657)，全部受試者均簽署知情同意書。納入2020 年7 月至2021 年12 月臨床懷疑有乳腺病變的患者資料。納入標準：(1)所有患者均為腫塊型病變并MRI 檢查后經穿刺活檢或手術取得病理結果；(2)術前影像學檢查包括：常規序列、DWI 序列、超快速動態增強成像序列[(GE；基于笛卡爾排序的差分二次采樣(differential subsampling with Cartesian ordering，DISCO)]、syMRI 序列掃描，圖像資料完整；(3) MRI 檢查前未做過手術、放化療及激素治療等任何治療。排除標準：(1) MRI 檢查圖像顯示非腫塊型強化病灶；(2)影像學及病理資料不全；(3)圖像質量不佳(如偽影)導致無法勾畫ROI者；(4)同側乳房同時存在良性和惡性病變者。勾畫ROI時，對于一側乳房存在多個病灶的患者，選擇病灶中最大者進行勾畫及定量參數測量。

1.2 儀器及方法

采用GE公司SIGNATMArchitect 3.0 T磁共振掃描機，配套乳腺專用相控陣線圈。患者俯臥，雙乳腺自然懸垂于線圈圓孔內，雙臂置于頭部兩側，足先進。具體參數：(1)常規掃描T1WI (TR 567 ms，TE 7 ms)及T2WI (TR 4812 ms，TE 92 ms)；(2) DWI使用單次激發平面回波成像序列，b=800 mm2/s，TR 3210 ms，TE 73 ms，層厚4 mm，層間5.0 mm，矩陣128×140，FOV 320 mm×320 mm，掃描時間為2 min 5 s；(3) syMRI序列使用MDME-FSE 序列，TR 4378 ms，TE 19 ms，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，FOV 320 mm×320 mm，掃描時相總時間為4 min 32 s；(4) DISCO 動態增強掃描序列TR 12 ms，TE 4 ms，層厚1 mm，層間距0 mm，FOV 320 mm×320 mm，對比劑注射前掃描一個蒙片，蒙片掃描結束后注射對比劑，對比劑注射速率為2.5 mL/s，注射完畢后用等量生理鹽水沖管，掃描時相總時間為6 min 25 s。

1.3 圖像處理及分析

采用GE AW 4.7工作站READ Y View 軟件對ADC值進行測量，在GE 主機利用syMRI 自動生成T1 mapping、T2 mapping 和PD mapping 圖像，并分別測量T1、T2 和PD 值。由2 名分別在乳腺影像診斷方面具有10 年和8 年診斷經驗放射科醫師采取雙盲法獨立進行圖像分析及測量，其中醫師1間隔一個月后重復上述測量。進行ROI 勾畫時，結合T1WI、T2WI、DWI和DISCO增強圖像確定病灶的邊界和范圍，分別采用以下方法：(1)整體勾畫法(在整個病灶每個層面沿邊緣勾畫ROI)，記作“tumor”；(2)最大層面勾畫法(在病變顯示最大層面采用腫瘤輪廓法勾畫第2個ROI)，記作“max”，ROI盡量避開病灶出血、壞死、囊變區；(3)腫瘤強化最明顯處勾畫法(對照DISCO 增強圖像腫瘤強化最明顯區域在定量圖譜相應位置設置第3個ROI)，記作“local”(根據腫瘤大小不同，ROI 的范圍為1.0～2.5 cm2)。

1.4 統計學分析

用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差進行描述，非正態分布的計量資料以M (Q1，Q3)表示。用ICC 評價運用不同ROI 勾畫方法對不同醫師間和同一醫師兩次測量結果的可重復性。正態分布資料采用t檢驗，非正態分布資料采用Mann-WhitneyU檢驗比較乳腺腫塊型良惡性病變間各參數的差異，將每種ROI勾畫方法syMRI 差異有統計學意義的定量參數采用多因素邏輯回歸建立聯合診斷模型。繪制受試者工作特征曲線(receiver operate characteristic，ROC)，使用ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)來評估各參數及聯合診斷模型對乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能，計算各參數及聯合診斷模型的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值。運用Delong 檢驗比較不同模型間AUC 的差異。當P＜0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

122 例患者均為腫塊型病變，年齡22～80 (50±13)歲，其中84 例惡性病灶，包括非特殊浸潤性癌70 例，導管原位癌7 例，乳腺粘液癌1 例，乳腺導管內乳頭狀癌1例，其他惡性腫瘤5例(穿刺病理結果為浸潤性癌，未細分類型)；38 例良性病灶，包括纖維腺瘤26例，導管內乳頭狀瘤6例，炎性病變6例。

2.2 觀察者內及觀察者間三種ROI 勾畫方法的重復性

醫師1 前后兩次分別采用三種ROI 勾畫方法測量定量參數，ADCtumor值、ADCmax值、ADClocal值、T1tumor值、T1max值、T1local值、T2tumor值、T2max值、T2local值、PDtumor值、PDmax值和PDlocal值在乳腺良惡性病變中采取三種ROI測量方法具有良好的觀察內一致性，ICC分別為0.989、0.990、0.973、0.796、0.981、0.985、0.975、0.960、0.942、0.981、0.985、0.979。醫師1 與醫師2 分別采用三同ROI勾畫方法測量上述定量參數，三種ROI測量方法均具有良好的觀察間一致性，ICC分別為0.990、0.992、0.973、0.982、0.989、0.987、0.945、0.958、0.940、0.981、0.929、0.980。

2.3 三種ROI 勾畫方法所得定量參數對乳腺腫塊型病變的鑒別診斷價值

syMRI 定量參數圖像測得惡性腫塊型病變T2tumor值、T2max值、T2local值、PDtumor值、PDmax值和PDlocal值均低于良性腫塊型病變的相應定量參數，差異具有統計學意義(P值均＜0.001) (圖1、2)。乳腺良惡性腫塊型病變間T1tumor值、T1max值、T1local值差異均無統計學意義(P值分別為0.532,0.842,0.565)。DWI 三種ROI勾畫方法所測得惡性腫塊型病變ADCtumor值、ADCmax值、ADClocal值均低于良性腫塊型病變的相應定量參數，差異具有統計學意義(P值均＜0.001) (表1)，ROC 曲線結果顯示單個參數鑒別診斷乳腺良惡性腫塊型病變中ADClocal值的AUC 值最大(0.942)，敏感度為91.7%、特異度為89.5%、準確度為91.0%、陽性預測值為95.1%、陰性預測值為82.9%。

圖1 女，31歲，右乳纖維腺瘤。1A：超快速動態增強成像序列(DISCO)動態增強(第3期)圖像；1B：表觀擴散系數偽彩圖；1C：集成磁共振成像(syMRI)T2WI圖像；1D：SyMRI T1-mapping 圖像；1E：SyMRI T2-mapping 圖像；1F：SyMRI PD-mapping 圖像。 圖2 女，53 歲，右乳腺非特殊型浸潤性癌。2A：超快速動態增強成像序列(DISCO)動態增強(第3 期)圖像；2B：表觀擴散系數偽彩圖；2C：集成磁共振成像(syMRI)T2WI圖像；2D：syMRI T1-mapping 圖像；2E：syMRI T2-mapping圖像；2F：syMRI PD-mapping圖像。Fig. 1 Female, 31 years old, fibroadenoma of right breast. 1A: MRI dynamic enhancement (Phase 3 image); 1B: apparent diffusion coefficient (ADC)-mapping;1C: synthetic magnetic resonance imaging (SyMRI) T2WI; 1D: SyMRI T1-mapping; 1E: SyMRI T2-mapping; 1F: SyMRI PD-mapping. Fig. 2 Female, 53 years old, invasive ductal carcinoma of the right breast. 2A: MRI dynamic enhancement (Phase 3 image); 2B: apparent diffusion coefficient (ADC)-mapping; 2C: synthetic magnetic resonance imaging(SyMRI)T2WI;2D:SyMRI T1-mapping;2E:SyMRI T2-mapping;2F:SyMRI PD-mapping.

表1 乳腺良惡性病變間各定量參數比較Tab.1 Comparison of quantitative parameters between benign and malignant breast masses

多因素邏輯回歸分析顯示ADClocal、T2tumor、PDlocal是預測乳腺癌的獨立影響因素，OR 值分別為0.001、0.917、1.267，P分別為0.013、0.039、0.043 (表2)。ROC 曲線分析顯示ADClocal+T2tumor+PDlocal鑒別診斷乳腺良惡性病變的AUC 最大(0.953)，敏感度為95.2%、特異度為84.2%、準確度為91.0%、陽性預測值為93.0%、陰性預測值為88.8% (表3)。ADClocal+T2tumor+PDlocal、T2tumor+PDlocal及ADClocal的診斷乳腺良惡性病變的ROC曲線見 圖3。ADClocal+T2tumor+PDlocal與T2tumor+PDlocal，ADClocal與T2tumor+PDlocal的AUC差異均有統計學意義(P值分別0.003、0.023)。ADClocal+T2tumor+PDlocal與ADClocal的AUC 差 異 無統計學意義(P值為0.143)。

表2 MRI定量參數多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of MRI quantitative parameters

表3 MRI定量參數及聯合診斷模型對乳腺腫塊型病變的鑒別診斷價值Tab.3 The diagnostic value of MRI quantitative parameters and combined model for differentiating

圖3 不同感興趣區(ROI)勾畫方法所得MRI定量參數診斷乳腺良惡性病變的受試者工作特征(ROC)曲線。PD 為質子密度；ADC 為表觀擴散系數；tumor代表整體勾畫法；max 代表最大層面勾畫法；local代表強化最明顯處勾畫法。Fig. 3 The receiver operate characteristic (ROC) curves of MRI quantitative parameters obtained by different region of interest (ROI)outlined methods in the diagnosis of benign and malignant breast lesions.PD is proton density;ADC is apparent diffusion coefficient; tumor stands for global sketching; Max stands for maximum level sketching; Local stands for enhanced delineation of the most obvious.

3 討論

乳腺癌早期診斷和治療有助于延長患者的生存期，提高生存質量，對疾病的發展和預后具有重要的意義。本研究首次采用3 種不同的ROI 勾畫方法(整體勾畫法、最大層面勾畫法和強化最明顯處勾畫法)測量T1、T2、PD及ADC值，研究結果顯示syMRI、DWI定量參數對鑒別乳腺良惡性腫塊均具有一定診斷價值，多參數聯合診斷模型(ADClocal+T2tumor+PDlocal)鑒別診斷乳腺良惡性病變的診斷效能最高，但與ADClocal的診斷效能相當。

MRI中不同組織弛豫時間的差異與組織自由水含量、水分子和大分子的隨機運動、組織脂肪含量及順磁性物質的存在等因素有關[20-21]。其中自由水的含量對組織弛豫時間的影響最為明顯，有研究[22]表明自由水含量越多，T2弛豫時間越長。本研究結果顯示，無論采用哪種ROI勾畫方法，syMRI乳腺良性病變的T2值均顯著高于惡性病變，這可能是由于惡性病灶癌細胞增殖快，細胞密集，核漿比例增大，導致細胞外間隙縮小以及自由水含量減少，而部分細胞因供氧量不足發生壞死，壞死物質及炎性細胞在細胞間隙浸潤，進一步加劇了細胞外間隙縮小的程度，使得自由水含量更少，以上原因可能是使乳腺惡性病變T2值較良性病變的T2值更短的主要原因[23]。此外，本研究結果顯示乳腺良性病變的PD值顯著高于惡性病變的PD值。車樹楠等[24]報道PD值在乳腺良惡性組間差異無統計學意義，推測其原因可能是由于納入惡性組的病變中包含了非腫塊型強化的病灶，測量的ROI內含有少量正常的乳腺組織，而乳腺組織含有大量的脂肪成分，脂肪和水同樣含有大量的質子，從而增加了惡性病變的PD值，從而造成兩組間PD值差異無統計學意義。Matsuda等[25]研究顯示乳腺惡性病變的T1值顯著高于良性病變。本研究顯示盡管惡性病變與良性病變相比T1值較高，但兩者間差異無統計學意義(P＞0.05)，與Gao等[26]研究結果一致。分析原因為可能為T1值并不是乳腺良惡性鑒別最敏感的指標，同時它受多種因素的影響，如樣本量的大小、病理類型、磁場強度等，需要擴大樣本量和多中心進一步研究。

DWI可顯示體內水分子的隨機運動，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤通常表現為更加顯著的水分子擴散受限。ADC值作為客觀定量評估方式，已被廣泛作為惡性腫瘤的生物學標記物，為乳腺癌患者病灶內水分子自由擴散受限程度的評估提供定量化的信息[27]。本研究ADClocal的ROI勾畫是根據增強圖像中腫瘤強化最明顯的區域放置的，既往研究[28]結果均顯示ADClocal較其他單一參數具有更高的診斷效能，分析原因可能為腫瘤內強化最明顯的部位反映了腫瘤組織細胞最密集、自由水含量較少的區域，有研究發現腫瘤ADC值較低的區域與腫瘤組織密集區有較好的相關性[29]。因此，ADClocal能夠較好地區分乳腺腫塊型病變的良惡性。

syMRI各參數的AUC顯示使用單一參數診斷良惡性疾病的效能和特異度較低，分析原因為syMRI各良惡性病變定量參數存在一定程度的重疊，不能全面反映乳腺病變的組織微環境特征，單獨應用可能存在一定的局限性，因此可通過運用多種成像技術及聯合多種參數來提供更加全面、精準的診斷信息。本研究中多因素邏輯回歸分析顯示ADClocal、T2tumor、PDlocal是診斷乳腺惡性病變的獨立影響因素。考慮到多參數聯合可以充分利用各技術的優勢，反映更全面的腫瘤信息，因此本研究分別建立T2tumor+PDlocal和ADClocal+T2tumor+PDlocal模型，并與其他參數比較診斷效能，結果顯示ADClocal+T2tumor+PDlocal模型的AUC最高(0.953)，且擁有較高的敏感度(95.2%)和特異度(84.2%)，其AUC與ADClocal(AUC=0.942)相比差異無統計學意義(P=0.143)，提示二者的診斷效能相當。然而，與DWI 相比，syMRI可同時提取多種定量參數，從多個維度全面反映乳腺腫瘤的微觀結構變化，從而可用于乳腺良惡性病變的鑒別診斷。徐良洲等[30]利用syMRI測量的8個特征性腦區的T1 及T2 值有很好的穩定性及可重復性，本研究也顯示由syMRI 提供的定量弛豫時間和ADC值在乳腺組織中均具有良好的不同觀察者間和同一觀察者內可重復性，表明syMRI定量參數可作為長期隨訪研究或多中心研究的有效指標。因此，syMRI 在臨床中具有廣闊的應用前景。

本研究的局限性：(1)由于非腫塊型強化病變部位可能混雜有正常的腺體組織，ROI 勾畫較困難且病例數較少，因此沒有納入研究進行分析；(2)未對增強掃描前后弛豫參數的變化進行評估，將在后續的研究中加以補充；(3)本研究為單中心研究，需要多中心研究進一步驗證。

綜上所述，本研究顯示通過不同ROI勾畫方法對乳腺syMRI定量參數進行測量具有良好的可重復性，syMRI及DWI定量參數對鑒別乳腺良惡性腫塊型病變均具有較高的診斷價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。