人工智能在胃癌影像學中的應用進展

劉波，劉菲，周冠知，張登云，王鶴翔，王赫，張群，張堅*

作為最常見的癌癥之一，胃癌的死亡率位列我國癌癥相關死因的第四名[1]。大約20%的進展期患者在接受根治手術后1 年內復發[2]。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)胃癌指南[3]推薦使用的超聲內鏡(endoscopic ultrasound，EUS)、MRI、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography computer tomography，PET-CT)等影像學檢查在胃癌的臨床診斷、療效評估及預后預測等領域發揮著重要作用。但是，傳統影像學檢查反映腫瘤異質性的生物學信息明顯不足，其主要關注病變的形態、大小及強化特征，且診斷準確率為40.8%～98.1%不等[4-6]。隨著胃癌個體化診療的發展，迫切需要更準確、經濟、無創的評估方法。近十年來，人工智能(artificial intelligence，AI)技術發展迅速。基于AI技術的影像組學和深度學習技術，正是醫工學科交叉的產物，該技術能夠突破常規影像學依靠視覺進行主觀判斷的局限，將影像圖像轉換為海量可挖掘的數據特征，客觀量化地表現腫瘤內的異質性和微環境。AI技術在胃癌的臨床診療及預后預測研究中已展現出了巨大的優勢，是目前學術研究的熱點[7]。因此，本文著重介紹基于AI技術的胃癌影像學研究中的方法框架及研究進展。

1 研究方法

1.1 獲取數據

由于不同成像方式、機器協議等原因，原始圖像均帶有不可避免的異質性，為了減少這種干擾，就需要對圖像進行預處理。預處理圖像最常用的兩種技術為圖像歸一化和重采樣。具體而言，圖像歸一化技術是將原始圖像轉換為統一的標準格式，減少各組圖像之間的差異[8-9]。重采樣技術則是通過提升或降低像素采樣將原始圖像轉換為目標尺寸[10-13]，現今，圖像預處理技術已成為基于AI技術的胃癌影像學研究的常規步驟。臨床病理特征在基于AI技術的模型構建中也發揮著重要作用，這些因素包括患者年齡、性別、體質量指數、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199 (carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原724 (carbohydrate antigen 724，CA724)、腫瘤位置、腫瘤大小和TNM分期等，可通過結合上述臨床特征改善模型性能[10,11,14]。

1.2 分割病灶

對于感興趣區(rregion of interests，ROI)的分割可使用人工、半自動或全自動三種方法。其中，人工分割通常由影像科醫生手工勾畫病灶的三維/二維(3D/2D)邊界生成ROI。Wang 等[15]手動勾畫完整腫瘤生成3D ROI，以此構建影像組學模型預測胃腺癌的組織分型，其在內部驗證組中AUC 為0.904。Dong等[10]通過勾畫腫瘤最大截面生成2D ROI，構建深度學習模型以預測進展期胃癌的淋巴結轉移狀態，其在4 組外部驗證組的C 指數為0.777～0.817。此外，Zhang 等[13]通過在CT 圖像勾畫生成2D ROI，基于18 層殘差卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)算法構建深度學習模型，預測進展期胃癌患者的術后復發與總生存期，在內部和外部驗證組中的AUC 分別為0.826 和0.806。由于不同影像科醫師對腫瘤邊界的主觀判斷可能存在差異，因此需要多位醫師在不同時間點進行勾畫，以評估同一醫師和不同醫師間的勾畫差異性。通常計算組內和組間相關系數(intra- and interclass correlation coefficients，ICC)來評估特征的穩定性和復現性[12,14,16]。與人工分割相比，半自動分割技術可大大降低工作量，其通常包括兩個步驟：先由影像科醫生勾畫幾個標記點，然后自動分割程序根據標記點自動識別并生成ROI。多項研究通過使用這種方法取得了令人滿意的實驗結果，模型的AUC為0.630～0.940[15,17-18]，并采用計算機軟件(Frontier、Syngo via、Siemens Healthcare 等軟件中的一種)應用二分法半自動區分正常與病變區域。全自動分割需要構建自動識別的CNN算法，對于計算機技術要求較高，現應用于前列腺癌、神經疾病等領域[19-21]，胃癌相關研究仍處于探索階段，Zhang 等[22]構建了可自動勾畫病灶的3D深度學習網絡，該算法具有良好的病灶分割和淋巴結分類能力，AUC為0.837～0.860。Li等[23]構建了新型可自動分割病灶的3D 金字塔網絡(3D improved feature pyramidal network，3D IFPN)，其性能優于現有的其他自動分割算法。無論是全自動或半自動分割技術，都較人工手動勾畫節省大量的人力與時間，并且應用標準化的計算機算法可以提高病灶分割的復現性。當未來AI 模型應用于臨床實踐時，將有利于提升模型應用的泛化性與工作效率。并且，隨著計算機算法的發展，自動分割技術將更加成熟與穩定，相信該技術未來將在基于AI 技術將在胃癌影像學研究中發揮愈發重要的作用。

1.3 提取特征

分割病灶生成ROI后，可以通過特征提取軟件計算出定量的影像組學特征。常規影像組學特征可以分類為一階統計量特征、形狀特征、紋理特征。一階統計量特征用于表現ROI 中體素強度的分布，但不包含體素間的空間關系；形狀特征用于表現ROI的幾何特性，如：直徑、體積、致密度和偏心度等；紋理特征用于表現空間中體素分布情況。不同于常規影像組學特征，深度學習特征來自深度學習神經網絡算法，該技術將影像圖片編碼為特征圖，從中提取肉眼無法發現的信息。Gao等[24]基于快速區域CNN算法建模預測胃周淋巴結轉移狀態，其AUC和準確度為0.954 和78.0%。Zhang 等[13]結合3 種常規影像組學特征、6 種深度學習特征和臨床因素構建列線圖，用于預測胃癌患者的術后早期復發，在內部和外部驗證組中AUC 分別為0.826 和0.806。常規的影像組學特征表現了ROI 的形態、強度和紋理，而深度學習神經網絡可以從圖像中直接提取像素相關特征。因此，結合常規影像組學特征和深度學習特征，可以獲得更高維度的數據以提高模型效能。

1.4 選擇特征

最常用的特征選擇方法分為包裹式、過濾式、嵌入式。在這些方法中，包裹式(如回歸特征消除、順序特征選擇算法等)是在保證模型獲得最佳性能的同時，通過多次訓練模型以提取特征子集。不同于包裹式，過濾式(如相關性分析、方差分析等)是較簡單的特征選擇方法，其根據數據的相關性篩選特征[25-27]。包裹式和過濾式經常會被結合使用以提高特征選擇的能力。通過結合Pearson 相關性分析和序列浮動前向選擇(sequential floating forward selection，SFFS)算法，Yang 等[27]選取腫瘤和淋巴結的常規影像組學特征建模，該模型取得了滿意的預測性能。嵌入式是將分類器算法的訓練和特征選擇過程結合，然而在患者數量較少、組學特征很多時，該方法易出現過擬合，此時可應用正則化來避免。LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回歸是一種經典且應用廣泛的嵌入式算法[11,16]，通過構造懲罰函數不斷減少特征，因此應用該算法可以構建簡單而有效的數個特征組成的模型。在研究過程中，各特征選擇方法并非孤立，通過合理的結合可以獲得效能最佳的特征集合。

1.5 構建模型

關于模型構建，Logistic 回歸模型(如：多因素Logistic回歸分析、LASSO 回歸算法)已廣泛應用在基于AI 技術的胃癌研究中[28-29]。支持向量機(support vector machine，SVM)和隨機森林算法也是構建模型常用的機器學習分類器方法[10,12,30]。在一項多中心研究中，Dong等[10]構建了結合深度學習特征、常規影像組學特征和臨床特征的AI 模型，應用多種建模方法包括SVM、CNN、隨機森林、Spearman 相關性分析、Logistic 回歸分析和線性回歸分析等算法并進行性能比較，其中基于SVM 算法構建的模型產生了較佳的預測效能。現今，在基于AI 技術的胃癌影像學研究中，普遍通過結合多種算法和組學特征旨在構建性能最佳的預測模型，其相應算法亦是該研究最合適的建模方法，然而哪種是最佳的建模方法尚無定論。

2 臨床應用

2.1 診斷

TNM 分期系統是胃癌診療中最權威且應用最廣泛的分期系統，臨床診療過程中可應用CT和MRI檢查對胃癌診斷、分期與評估[31-32]。CT 檢查掃描時間短，受胃腸道蠕動影響較小，目前在胃癌臨床診療方面應用比較廣泛，大多數研究都應用CT圖像對病理TNM分期進行術前預測[10,12,6]。由于淋巴結常發生炎性反應而腫大，傳統影像學檢查存在淋巴結評估困難的問題。胃癌相關的淋巴結多位于腹膜后，穿刺活檢較困難，因此無創地評估淋巴結轉移情況成為預測TNM分期的難點[4]。既往多數研究旨在區分N (+)和N (-)[12,16,33]，也有部分研究旨在區分特定的N分期(N0～N3)[9-10]。上述研究基于常規影像組學特征、深度學習特征的模型，在驗證組中的AUC 范圍是0.760～0.890[10,12,16]。對于T 分期的預測，既往有多項研究旨在區分T1/T2 和T3/T4 分期[18,33-34]、T3 和T4a 分期[35-37]，較少研究對T1～T4各分期進行區分[17]，各研究構建的模型均產生良好的預測效果，在驗證組中的AUC 范圍是0.820～0.910。對于M 分期，Liu等[38]基于進展期胃癌的靜脈期CT圖像建模以預測隱匿性腹膜轉移，該研究的影像組學模型(AUC=0.724)性能略遜于臨床模型(AUC=0.762)，該研究對后續的組學研究有一定的參考價值，也從側面說明臨床特征和影像科醫師的主觀評估在臨床實踐中的重要性。由于MRI檢查采集時間長，患者消化道蠕動、呼吸和患者運動引起的運動偽影會隨之加重，因此其在胃癌患者中的應用較少[39]。既往也有多項研究應用MRI圖像通過勾畫胃癌完整病灶，利用表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)分析，預測胃癌T、N 分期，AUC 約為0.80，但未驗證模型性能[25,40-41]。Chen 等[42]提取了基于MRI 的ADC、常規影像組學特征構建預測N 分期的模型，其中由影像組學特征、ADC 值、影像醫師評估的N 分期組成的列線圖取得了最佳預測性能。該研究利用雙中心數據，進行內、外部驗證，列線圖在驗證組中AUC 為0.860～0.880。相信隨著成像技術的不斷進步，MRI在胃癌的影像組學研究中將發揮出愈發重要的應用價值。

關于術前預測胃癌的組織病理學狀態，既往多項研究基于AI 技術建模預測胃癌的組織分化程度[26,43]、Lauren 分型[15,26,44]、淋巴血管和神經侵犯[14]等，均取得了良好的預測效能。其中Zhang等[43]基于MRI的ADC直方圖分析建模預測胃癌的組織分化程度，各ADC 分組的AUC 范圍為0.550～0.680，該研究首次將MRI的完整腫瘤的ADC分析應用于胃癌研究，具有一定的開拓意義。除預測常規病理特征以外，Gao等[11]基于CT構建影像組學模型評估一種新興的生物標志物——腫瘤浸潤調節性T (tumor-infiltrating regulatory T，TITreg)細胞的富集程度，并取得了良好的預測效果，各模型AUC為0.847～0.884。此外，還有多項研究構建模型預測胃癌患者的人類表皮受體-2 (human epidermal receptor-2，HER-2)表達狀態，可無創地識別出適合于曲妥珠單抗靶向治療的HER-2 陽性患者[45-46]。因此伴隨著基礎研究的發展，基于AI 技術的胃癌影像學研究也將延伸到更為復雜的腫瘤內部微環境狀態相關方向，從而提升模型對臨床結果預測的精確性及可解釋性，有助于影像組學在臨床上的應用和發展。

2.2 鑒別診斷

既往多項影像學研究方向為胃癌的鑒別診斷[28,47-48]。其中，通過紋理分析，Ba-Ssalamah 等[28]基于動脈期和靜脈期增強CT 對腺癌、淋巴瘤和胃腸道間質瘤進行區分，誤分類率為0%～10%。Feng等[47]通過結合常規影像組學特征、CT表現構建模型以區分Borrmann Ⅳ型胃癌與原發性胃淋巴瘤，驗證組中AUC 為0.932。目前影像組學在胃癌與胃平滑肌肉瘤間的鑒別診斷研究鮮有報道，準確區分此類良惡性病變也具有重要的臨床意義。

2.3 治療反應和預后

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可提高胃癌患者根治性切除率和生存獲益[49]，廣泛應用于進展期胃癌的Ⅲ期及以上的患者中。然而，NAC的實際效果存在個體差異性，約有至少20%接受NAC 的患者無法明顯獲益，徒增經濟負擔并延誤手術時機[50]。因此，在新輔助治療前識別NAC有效者對于患者的診療決策至關重要。既往多項研究基于CT 構建影像組學模型預測NAC 治療無效者模型的AUC 為0.650～0.820[29-30,51]，其中Sun等[30]的研究結果證明影像組學模型的預測效能優于臨床模型。術后化療和放療是進展期胃癌患者最主要的兩種術后治療方案。既往多項研究建模預測患者的化療效果及預后[8,52-53]。其中，Jiang 等[8]基于CT 的影像組學模型提示具有較高影像組學評分的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者對化療反應較好并進行生存分析，結果顯示影像組學模型預測性能優于TNM分期系統。除此以外，Jiang等[53]基于PET-CT構建了影像組學分數(radiomics score，Rad-score)，發現化療敏感者分數較高。Klaassen等[52]通過勾畫食管胃結合部癌患者的肝轉移灶，構建CT 影像組學模型來預測對化療反應良好的患者，在驗證組中模型的AUC為0.650～0.790。Hou等[54]基于CT圖像建模以區分發生腹腔轉移后對放療敏感的患者，其預測精準度為0.714～0.816。CSCO 指南[3]推薦對于可耐受同步放化療的患者，盡可能同步治療，目前胃癌的影像組學研究預測接受同步放化療患者治療效果的研究鮮有報道。隨著影像組學與腫瘤學結合的發展，相信AI 技術與胃癌臨床診療應用價值的結合將更加深入。

預后是胃癌研究的重點，更是基于AI 技術的胃癌影像學研究的重點，既往多項研究表明常規影像組學和深度學習特征與胃癌預后之間存在密切關聯[8,13,18]。大部分研究均使用CT 圖像作為數據來源[11,13,30]，也有研究應用PET-CT 圖像提取影像組學特征，以預測患者輔助治療效果及生存預后[53]。早期影像組學研究僅基于影像紋理特征構建預后預測模型[45,55]，隨著影像組學及深度學習技術的發展，已有多項研究通過聯合常規影像組學、深度學習特征及臨床特征建模，預測胃癌患者的總生存期、無病生存期和早期復發，并取得了良好的預測效能[11,13,18]。除此以外，既往多項影像組學研究預測與預后相關的臨床和病理學特征，例如TITreg 細胞、脈管癌栓、不良病理組織學分級、腫瘤免疫微環境和對NAC 反應程度，進而預測生存、預后相關指標[11,14,17,30,56]。基于AI 的影像組學研究在胃癌的預后預測中表現出廣泛的應用價值，為了將影像組學生物標志物真正應用于臨床診療，還需進行國際性大樣本和多中心研究進一步驗證相關模型及特征的穩定性及泛化性。

3 未來的挑戰與展望

常規影像組學特征和深度學習特征在胃癌的診斷、鑒別診斷、治療和預后方面具有較大的應用價值。與CT 相比，MRI在胃癌臨床診療過程中應用較少，也造成了MRI在基于AI技術的胃癌影像組學研究中成果較為稀缺，相信未來隨著成像技術的發展，MRI在臨床實踐中也將得到更為廣泛的使用，進而推動基于MRI的影像組學研究的進展。MRI對軟組織病變有著更佳的分辨效果，MRI圖像可能包含更多的腫瘤內部異質性特征，可能會提高模型預測準確性。因此，未來的研究應進一步開展基于MRI 的胃癌影像組學研究，通過結合更先進的組學特征和建模算法，提升預測模型性能。在臨床實踐中，患者由于各種原因可能行多種影像學檢查明確病情，未來可同時聯合提取多種影像學檢查的組學特征建模，也許會提升預測性能。淋巴結轉移狀況是治療前和術后評估的重要組成部分。許多研究開發了基于AI 技術的影像組學預測模型，包括預測淋巴結是否轉移和特定的N 分期。然而，目前還沒有針對某個特定淋巴結的研究，這需要外科、病理科、影像科的通力協作，將術前影像中腫大的淋巴結和術后相同解剖位置的淋巴結病理結果相對應，嚴格統一研究對象的金標準。我們建議未來的研究可以將重點放在預測嚴格基于病理相關性的單個淋巴結轉移狀態。此外，鮮有研究分析影像組學特征與臨床病理表現之間的原理性問題，這需要更深入的基礎研究、計算機研究共同探索其中分子、通路層面的機制。

既往通過分析77項腫瘤影像組學研究，Park等[57]提出當前影像組學研究的整體科研方法學質控不足。AI技術應用在胃癌研究的圖像采集、分割、特征提取、特征選擇、模型構建到模型性能評估的每個過程都出現了不同程度的問題。在這種情況下，遵守嚴格的放射組學質量評分(the radiomics quality score，RQS)[58]和預后或診斷相關的臨床預測模型的TRIPOD(the Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis，TRIPOD)指南[59]可以提高研究的可信度。此外，在未來的研究中，建議進行國際性多中心的前瞻性研究以建立更全面的數據庫。未來還應繼續積極開展提升AI 技術在臨床研究中算法性能的研究，這將依托于開發更先進的算法框架。而且，考慮到AI 技術在分析高通量信息方面的強大能力，現研究的臨床特征多局限于常規臨床病理特征，未來研究可考慮結合基因組學[60-62]、蛋白質組學[63]等，通過多組學研究實現更深入的精準醫療目的。總之，我們希望所有科學研究成果能夠將基于AI技術的胃癌影像學研究從探索階段轉變為常規臨床應用階段，并真正可以使患者獲益。

4 結論與展望

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，與胃癌診療、預后相關的研究是既往臨床研究的重點。未來隨著AI和醫學影像學技術的發展，多中心、前瞻性、大樣本的多種成像技術及多模態、多時相、多維度技術的聯合應用將不斷推動基于AI技術的胃癌影像學研究發展，進一步提高胃癌相關的臨床診療水平。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。