顱內非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的MRI表現特征及其與Ki-67標記指數的相關性研究

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顱內非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT)是一種罕見的中樞神經系統高度惡性胚胎性腫瘤，好發于3 歲以下幼兒，占兒童所有中樞神經系統腫瘤的1%～2%[1]。2021 年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將SMARCB1 基因和(或) SMARCA4 基因改變作為AT/RT 的特異性分子表現[2]。Ki-67 是一種核DNA 結合蛋白，是一種增殖相關抗原，用于腫瘤鑒別、分級和判斷預后[3]。Ki-67標記指數越高，說明腫瘤增殖程度越高、惡性程度越高、死亡率越高[4]。AT/RT 為罕見病且無典型的影像表現，故首診誤診率較高[5]。以往有相關的影像表現及病理分析研究，但尚未研究過影像表現與Ki-67 標記指數的相關性。本研究收集了我院2013 年11 月至2021 年5 月經組織病理及免疫組化染色確診的顱內AT/RT 11 例病例，回顧性分析該疾病的MRI 表現，并探討MRI 表現與Ki-67 標記指數的相關性，以期通過無創的MR 檢查預測Ki-67 標記指數，從而提高對顱內AT/RT 的診斷及判斷預后的能力。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2013年11月至2021年5月11例經組織病理及免疫組織化學染色確診為顱內AT/RT且完成磁共振掃描的患者病例，男6例，女5例，年齡3～72個月，中位年齡18個月，臨床表現多為頭痛、嘔吐，其中1例表現為走路不穩，1例表現為雙眼下翻。本研究經過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(批準文號：2019-KY-231)，免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

所有患者檢查前均口服10%水合氯醛鎮靜劑(中國特豐制藥)，劑量為0.5 mL/kg，待完全安靜入睡后行檢查。采用西門子3.0 T (Skyra，Verio)磁共振掃描儀和頭頸聯合線圈。11 例患者均行MRI平掃檢查，1例患者因鎮靜失效未完成增強掃描，其余10例患者均完成MRI常規增強掃描。平掃序列包括橫斷位T1WI、T2WI 及擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)。掃描參數如下：T1WI序列TR=220 ms，TE=2.46 ms；T2WI序列TR=5000 ms，TE=117 ms；DWI序列TR=4600 ms，TE=80 ms，b=0、1000 s/mm2，掃描后自動重建表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖；各層厚均為5 mm，層間距均為1.5 mm。MRI常規增強掃描采用Gd-DTPA (釓噴酸葡胺注射液，中國廣州康臣藥業)為對比劑，以0.1 mmol/kg的劑量手推靜脈注射，團注后立即采集橫斷位、冠狀位及矢狀位T1WI圖像。

1.3 圖像分析

所有掃描圖像均由2 名經驗豐富的中樞神經影像學診斷醫師進行分析。如有分歧，則與另一位主任醫師共同協商達成一致意見。腫瘤最大徑是指腫瘤最大層面的最大直徑。腫瘤平掃信號強度以腦灰質信號為參考，依次分為低信號、等信號及高信號；腫瘤強化程度以脈絡叢強化度為參考，依次分為：無強化、輕度強化、中度強化和明顯強化。采用水腫指數(edema index，EI)對瘤周水腫進行分級，依據EI 值的大小依次分為無水腫、輕度水腫、中度水腫和重度水腫。EI=(水腫的體積+腫瘤的體積)/腫瘤的體積[6]，當EI=1 時，無水腫；若1＜EI≤1.5，則為輕度水腫；若1.5＜EI≤3，則為中度水腫；EI＞3為重度水腫。選取強化病灶的最大軸位和冠位面，測量病灶的最大前后徑(L)、左右徑(W)和上下徑(H)，并按以下公式計算病變體積(V)[7]：

采用西門子后處理工作站對DWI 掃描數據進行分析。結合T1WI、T2WI序列和增強圖像，由2名經驗豐富的影像科醫師在ADC 圖病灶最大層面手工繪制感興趣區域(region of interest，ROI)，大小約0.3 cm2，ROI 選擇低信號均勻區測量，避開明顯壞死、出血及囊性變區，重復測量3次后取平均值。

1.4 病理分析

由2名病理科醫師觀察術后標本的常規HE染色及免疫組化染色涂片。采用鼠抗人Ki-67抗原免疫組化單克隆抗體測定組織內Ki-67標記指數，即核染色的腫瘤細胞總數的百分比[8]。有研究報道，Ki-67＞40%時，AT/RT患者生存率明顯下降[9]，故將本組病例分為低表達組(Ki-67≤40%)和高表達組(Ki-67＞40%)。

1.5 統計學分析

應用SPSS 26.0進行統計學分析。采用Kappa一致性檢驗或ICC分析數據的一致性。定量資料正態性檢驗采用Shapiro-WilkW檢驗。符合正態分布的計量資料以(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數(上下四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料以例數表示，組間比較采用Fisher精確檢驗。組間差異有統計學意義的計量資料采用Spearman 秩相關進行相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 常規MRI表現

11例患者均為單發病灶，幕下9例，幕上2例，其中第四腦室4 例、第四腦室及小腦蚓部4 例、右側小腦延髓前外側間隙及橋小腦角區1 例、右側額葉1 例、雙側側腦室1 例。11 例患者的腫瘤最大直徑為(37.08±2.57) mm。8例病灶內出現斑片狀囊變，T1WI上6例病灶呈不均勻低信號，2例病灶呈高低混雜信號，T2WI上3例病灶呈不均勻高信號，4例病灶呈高等混雜信號，1例病灶呈高低混雜信號。6 例病灶內可見出血，T1WI 上4 例病灶呈混雜高低信號、2 例病灶呈不均勻低信號，T2WI 上3例病灶呈混雜高低信號、2例病灶呈不均勻高信號、1例病灶呈混雜高等信號。3 例病灶可見輕度瘤周水腫，T2WI 顯示腫瘤周圍高信號。DWI (b=1000 s/mm2)上11 例病灶可見擴散受限高或稍高信號。1 例患者因鎮靜失效未完成增強掃描，10 例患者增強后，7 例呈明顯不均勻強化，3 例呈輕度不均勻強化?；颊呋拘畔⒓坝跋癖憩F見表1、圖1。

表1 患者基本信息及影像表現

圖1 女，1 歲，第四腦室及小腦蚓部顱內非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。1A：T1WI示第四腦室及小腦蚓部團塊狀不均勻低信號；1B：T2WI示第四腦室及小腦蚓部團塊狀混雜稍高信號；1C：T1WI增強示病灶明顯不均勻強化；1D：DWI(b=1000 s/mm2)示病灶不均勻擴散受限；1E：ADC圖示病灶不均勻低信號；1F：ADC圖的感興趣區(0.3 cm2)；1G：HE染色(×400)病理圖片，腫瘤細胞呈多形性，有梭形細胞、小圓細胞及中等大小多邊形或圓形細胞；1H：免疫組化圖(×200)示腫瘤細胞增殖活性高，Ki-67約為50%。

2.2 MRI表現與Ki-67表達的相關性分析

根據免疫組化評分標準，本組患者高表達組6 例，ADC 值為(0.58±0.06)×10-3mm2/s，低表達組5 例，ADC 值為(0.83±0.01)×10-3mm2/s，兩組間差異有統計學意義(t=-4.114，P=0.008)。腫瘤位置、腫瘤最大徑、瘤內出血、瘤內囊變、瘤周水腫、增強程度在兩組間差異無統計學意義，見表2。ADC 值與Ki-67標記指數呈負相關(r=-0.866，P＜0.001)。

表2 AT/RT的MRI特征與Ki-67標記指數的統計學分析

2.3 一致性評估

2 名影像科醫師測量ADC 值的ICC 為0.892，2 名病理科醫師判斷的Ki-67標記指數的ICC為0.903，一致性均較好。

3 討論

本文通過回顧性分析AT/RT 患者的MRI 表現及其與Ki-67標記指數的相關性，發現AT/RT常見于幕下，易囊變出血，明顯擴散受限，增強常呈明顯強化，ADC值與Ki-67標記指數呈負相關。AT/RT雖無特異性的影像學表現，但一些影像征象對術前診斷及鑒別具有重要的臨床價值。目前國內外關于AT/RT MRI參數與病理組織學檢測結果的相關性的研究較少，本研究發現ADC值與Ki-67增殖指數之間存在一定的相關性，ADC值有望代替Ki-67標記指數成為預測AT/RT預后的無創指標。

3.1 AT/RT的MRI表現

本研究將從腫瘤位置、腫瘤最大徑、ADC值、瘤內囊變、瘤內出血、瘤周水腫及強化程度進行闡述分析。AT/RT可發生在顱內和脊髓[10]，甚至于脊髓圓錐[11]，但大多數研究顯示顱內幕下更常見[12-13]。該組病例72.7%發生于幕下與之前研究一致[13]。本組病例易囊變出血，與戴望春等[14-16]的研究一致，考慮與腫瘤生長迅速有關。病灶周圍可有不同程度水腫，本組病例中3 例可見輕度瘤周水腫。病灶DWI 常呈高或稍高信號，ADC 圖呈低信號，腫瘤明顯擴散受限，考慮與腫瘤細胞密度大、核漿比高、細胞外間隙小有關[16]。AT/RT增強掃描多呈不均勻中度至明顯強化，本研究中除1 例未行增強掃描外，其余7 例呈明顯不均勻強化、3例呈輕度不均勻強化。有研究表明囊性或壞死區周圍的帶狀強化帶為AT/RT 的特異強化模式[12,17-18]，然而，該強化模式在本研究中并不典型，可能與本組病例數較少有關，有待更大樣本量研究證實。

AT/RT 好發于幕下，需與髓母細胞瘤(medulloblastoma，MB)及毛細胞星形細胞瘤等鑒別。(1) MB：為兒童后顱窩最常見的腫瘤，好發于5～7歲兒童的小腦蚓，并向第四腦室內生長，相比AT/RT，MB出血、壞死及囊變少見[19]，擴散明顯受限，ADC值較后顱窩其他腫瘤低[20]，增強呈明顯較均勻強化；(2)毛細胞星形細胞瘤：常見于兒童和青少年，好發于小腦和鞍區，幕下瘤體囊變多見，腫瘤擴散不受限[5]，增強掃描實性部分呈顯著強化，惡性程度較AT/RT明顯減弱。

3.2 ADC值與Ki-67標記指數的相關性

細胞核中大量的細胞周期分析報告顯示，Ki-67存在于細胞周期的G1、S和G2期[21]，在G0期或靜止細胞中只能檢測到極低水平的Ki-67 水平，而在衰老細胞中，不存在Ki-67，這提示Ki-67 具有作為細胞增殖標志物的作用。研究顯示Ki-67 指數越高，腫瘤惡性程度越高及死亡率越高[4]。Liu 等[22]研究顯示AT/RT具有高度侵襲性，Ki-67標記指數范圍為7%～85%，中位數為35%，本組病例的Ki-67 標記指數范圍為30%～80%，這與之前的研究一致。在軟組織肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌等疾病研究中發現Ki-67 標記指數與ADC 值有關[21,24-25]，可以通過ADC值評估Ki-67 標記指數，進而判斷病變的增殖情況。本研究也發現AT/RT 的ADC 值與Ki-67 標記指數呈負相關，因此也可通過AT/RT 的ADC 值評估Ki-67 標記指數，了解病變的增殖程度。Broggi 等[9]發現AT/RT 的Ki-67 標記指數超過40%時，生存率明顯下降，因此AT/RT患者可以通過進行無創的MR檢查，獲取ADC 值，了解Ki-67 標記指數，從而進一步評估患者的生存情況。顱內AT/RT 惡性程度極高，預后極差，2 年存活率不超過17%[26]，而早期輔助放療和高劑量化療可以改善3 歲以下AT/RT 患者的療效[27-28]，故借助影像學檢查早期診斷并預測腫瘤增殖及生存情況尤為重要。

3.3 本研究的局限性

首先，本研究為回顧性研究并且樣本量少，存在一定的偏倚；其次，ROI 為手動勾畫，且未包含整個腫瘤；另外，勾畫的ROI 與病理活檢切取的組織可能無法完全對應。未來需要更大樣本量的研究進一步研究AT/RT 的影像表現及其與Ki-67標記指數等相關病理指標的關系。

綜上所述，AT/RT 為高度侵襲性的罕見病，其MRI 表現在診斷及鑒別診斷中具有重要臨床價值，且ADC值與Ki-67標記指數之間存在一定的相關性，ADC值可能替代Ki-67標記指數成為預測AT/RT生存狀況的無創標志物。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。