早期介入姑息治療對肝炎相關性肝癌患者疼痛、焦慮影響分析

郭 璽，湯曉青，王潔，萬焱，徐斌，羅煜

（昆明市第三人民醫院腫瘤科，云南 昆明 650041）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國第4 大常見的惡性腫瘤及第3 位腫瘤致死病因。大約70%～80%的HCC 患者在疾病晚期被診斷。與國外肝癌的誘因不完全相同，我國肝癌主要病發于病毒性肝炎感染，尤其是乙肝感染，實際上當HCC 發生時，很少有腫瘤專科的醫生會重點關注抗病毒治療，而不規范的抗病毒治療無疑會增加腫瘤復發或進展的概率。根據最新版的乙肝病毒感染抗病毒指南，規范抗病毒藥物會顯著減少HCC 的發生率，降低全因病死率[1]。

通常，腫瘤科醫師只負責腫瘤患者的治療抉擇，如選擇化療、放療、手術等控制腫瘤進展的方法，而腫瘤患者的社會、心理需求，很少得到評估和關注。世界衛生組織（world health organization，WHO）提出，在肝癌患者罹患生命有限的疾病時，盡早介入姑息治療是非常必要的[2]。美國臨床腫瘤學會也指出，姑息治療應該在腫瘤發生的早期開始實施[3]。近年來，針對此問題，越來越多的國外研究探討早期整合姑息治療對腫瘤患者的影響[4?8]。來自歐洲和北美的針對非小細胞肺癌、宮頸癌以及胰腺癌的研究發現，在疾病早期介入姑息治療對比單獨使用標準抗腫瘤治療中，前者可明顯提高患者12 周的生存質量[9?11]。早期整合標準治療與姑息治療所產生的益處，可能是因為這些患者接收了更多的社會心理支持。

姑息治療團隊包括姑息治療的醫生、照護的護士，還包括心理學家、社會志愿者、護理工作者等多個角色，早期介入姑息治療肝癌患者，并非按需進行姑息治療，姑息治療與腫瘤標準治療可一同實施[12]。患者治療的選擇依然由腫瘤專科醫生和患者以及腫瘤多學科團隊成員共同制定，而對于疾病的認識、社會角色輔助等，則需要姑息治療團隊完成。

盡管我國人口基數龐大，但姑息治療屬于新興學科，其發展速度遠遠滯后于歐洲等發達國家。國內目前基本沒有在HCC 患者早期介入姑息治療的研究，且很少關注早期肝癌患者的生存質量。雖然開展姑息治療已經超過20 余年，但是姑息治療通常只提供給晚期、生存期較短的患者。故本研究擬在抗腫瘤標準治療的基礎上，通過整合姑息治療的方式，研究如何提高肝癌患者的生存質量，為臨床優化管理肝癌患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

自2021 年1 月1日至2021 年4 月1 日期間昆明市第三人民醫院肝一科、肝二科、肝三科、肝病消化科、介入科、外科、腫瘤科門診和住院的60 名肝癌患者。納入標準：（1）年齡大于18 歲以上；（2）根據2019 年版國家衛生健康委員會頒發的《原發性肝癌診療規范》診斷為肝癌[13]；（3）美國東部腫瘤協作組織（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～2 分[14]；（4）腫瘤專科醫生評估患者生存期大于等于12 周；（5）能夠理解閱讀中文。排除標準：（1）合并其他部位的惡性腫瘤或嚴重影響肝癌治療的疾病；（2）患者認識障礙，無法配合問卷調查；（3）患者家屬要求病情保密者。

所有參與調查者均簽署知情同意書，調查問卷均由患者親自完成，其自愿提交量表的行為視為自愿參與此項調查研究。本研究通過倫理委員會批準（編號：2021J0380）。

1.2 研究方法

將納入符合入組標準的患者隨機化分組，分為標準治療組（對照組）30 例和姑息介入治療組（對照組）30 例，同時收集患者的人口學信息，如性別、疾病種類、腫瘤分期、年齡、ECOG 評分等，在進行腫瘤標準介入治療后分別進行第一次疼痛量表[15]和焦慮量表評估[16]，測評之后研究組加入疼痛姑息治療，12 周后再次對60 名患者再次進行上述2 個量表評估，最后通過對比介入姑息治療前后、對照組與研究組2 組間肝炎性肝癌患者疼痛及焦慮評分，分析患者的生存質量；以此確保量表內容的真實性、客觀性，減少統計學偏倚。

1.3 統計學處理

使用SPSS24.0 進行統計分析。計數資料以率（%）表示，通過卡方檢驗2 組之間基本特征的差異；計量資料用（）表示，使用配對樣本t檢驗針對2 組別患者是否介入姑息治療前后疼痛及焦慮評分之間進行相關性分析。當P<0.05 時，為差異有統計學意義。

2 結果

本研究總共納入研究患者60 名，隨機分為對照組30 例和對照組30 例，其中50～65 歲中年人為肝炎相關性肝癌發病主要人群（占58.3%），病理類型主要為肝細胞肝癌（占85%），且男性多于女性（68.3% VS 31.7%）；2 組中患者文化程度相差不大；大部分參加研究的患者均已婚且家庭和諧（占81.6%），僅少部分離異（11.7%）或未婚狀態（6.7%）；吸煙史超過10a 的患者占75%，飲酒史超過10a 的患者占20%，患者分期以中期為主（占65%），肝功能為A 級的患者占83.3%，治療前ECGO 評分對照組平均分為0.827 分、研究組平均分為1.225 分。得分越高表示患者能生活自理的可能性越低，且評分越高的患者進一步也不宜太過積極的治療。

2 組中治療前NRS 評分 >2 分患者比例16.7% VS 86.7%，對照組患者疼痛情況較為突出，治療后NRS 評分 >2 分患者比例為13.3% VS 6.7%，對照組在介入姑息治療后疼痛緩解占比增加，NRS 高分占比減少；2 組中治療前焦慮評分≥50 分患者比例為71.8% VS 83.3%，其中研究組以50～59 分為主占36.6%，而對照組以60～69 分為主占63.3%，2 組在介入姑息治療后焦慮評分≥50 分患者比例為73.3% VS 76.6%，其中研究組以60～69 分為主占36.7%，而對照組則以50～59分為主占50%，2 組 >69 分患者比例為（16.7% VS 20%），對照組在介入姑息治療后焦慮評分得到一定下降。通過卡方檢驗得出年齡、性別、文化程度、吸煙史、酗酒史、醫保類型、肝功能分級、肝炎類型在2 個治療組之間，差異無統計學意義（P>0.05）；家庭背景、肝癌類型、腫瘤分期、ECOG 評分、既往有無疼痛病史、治療前NRS 評分、治療后NRS 評分、治療前焦慮評分及治療后焦慮評分在2 個治療組之間，差異存在統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 患者的基線特征[n（%）]Tab.1 Patient's baseline characteristics [n（%）]

研究顯示治療前對照組焦慮評分為（2.43±1.073）分，研究組焦慮評分為（3.30±0.877）分，治療12 周后對照組焦慮評分為（2.30±0.952）分，研究組焦慮評分為（2.10±0.759）分。治療前對照組疼痛評分為（1.13±0.346）分，研究組焦疼痛評分為（1.93±0.254）分，治療12 周后對照組疼痛評分為（1.17±0.379）分，研究組疼痛評分為（1.07±0.254）分。通過將2 組中患者治療前與治療12 周后疼痛及焦慮的測評得分進行配對樣本比較，分析后得出在12 周相應治療后對照組患者疼痛、焦慮評分明顯高于姑息治療介入的研究組，差異具有統計學意義（P <0.001），見表2。

表2 治療12 周后2 組患者焦慮與疼痛比較分組（ ）Tab.2 After 12 weeks of treatment，the anxiety and pain of the two groups of patients were compared and divided into groups（ ）

表2 治療12 周后2 組患者焦慮與疼痛比較分組（ ）Tab.2 After 12 weeks of treatment，the anxiety and pain of the two groups of patients were compared and divided into groups（ ）

*P <0.05。

3 討論

肝癌已成為世界最常見惡性腫瘤之一，而肝癌的癌性疼痛也是患者最常見的體征之一，患者往往因為疼痛不能控制而影響生存質量。雖然肝癌早期即存在癌性疼痛的患者相較于晚期患者少，但不代表無。

本研究主要針對肝炎相關性肝癌復發患者進行研究，根據統計學結果分析，筆者得出年齡、性別、文化程度、吸煙史、酗酒史、醫保類型、肝功能分級、治療后NRS 評分等基本因素與肝炎相關性肝癌患者是否需要聯合姑息治療無相關性。因此筆者認為上述因素無關的原因有以下幾點：（1）本身肝癌的高發人群即為50～65 歲男性，這與國內統計出來的流行病學趨勢一致[17]；（2）文化程度的高低決定了未來就業形式、崗位的選擇，即代表了醫保的形式，文化程度越高、就業形式越好，那么醫保層次與福利對于就診就越有利，但不代表文化程度越高、醫保層次更好的患者得病率就越低，這2 種因素僅能體現這一類人群及早發現、及時就診的可能性更高，而往往這一類人群面對不可治愈的惡性腫瘤接受程度反而更低，他們追求的是更進一步的積極治療，而非姑息治療；（3）吸煙是大多數腫瘤的高危因素（例如肺癌、結直腸癌、口腔癌、胃癌等），酗酒主要是引起消化系統惡性腫瘤高危因素（例如胃癌、肝癌、食管癌等），歐洲國家肝硬化主要是以酒精性肝硬化為主，此類患者容易發展為肝癌；而在我國，肝炎后引起的肝硬化進展為肝癌占主要，有文獻指出飲酒、吸煙對于人身體及心理健康存在引起影響，并且在精神、經濟的壓力大的情況下，吸煙及飲酒可以使心情舒緩，緩解壓力[18]，但筆者課題中的結果未發現這2 種因素對于患者疼痛及焦慮存在影響，可能與病例數較少相關，后期可以通過補充樣本量再進行研究分析；（4）肝功能分級可以影響肝癌的分期，決定患者可以接受什么程度的治療，通常一般肝功能分級較好（A 級或B 級）的患者可以接受介入、消融等多種手段抗腫瘤治療，而肝功能差（C 級）的患者只能接受姑息對癥支持治療，而疼痛的情況有時會在抗腫瘤治療過程中出現，隨著治療后病情的恢復得到緩解，這一類患者并不需要長時間的對癥處理，因此筆者認為肝功能分級與患者是否早期介入姑息治療無關。

筆者的研究中入組的II 期肝癌患者占大多數（83.3%），通過與其他分期患者對比分析后得出：相對于早期肝癌患者，晚期患者疼痛癥狀更頻繁、且NRS 評分分值較高（P<0.001），疼痛嚴重影響患者的生存質量，因此對于患者疼痛的控制就顯得尤為重要。既往有過疼痛史的患者對于癌性疼痛有過體會，臨床上的肝癌患者可因為腫塊巨大、腫瘤位置以及腫瘤破裂多種情況引起疼痛，疼痛發生時往往劇烈難耐受，因此這類患者面對疼痛時可因為心理因素導致疼痛、焦慮評分的放大，因此結果顯示既往有疼痛病史的患者在對照組及研究組2 組別中，差異有統計學意義（P<0.05）。家庭關系情況在筆者研究中也存在一定的意義，結果顯示家庭關系和諧的患者在2 組中，差異有統計學意義（P<0.05），因此認為家庭關系和諧有利于患者疼痛及焦慮的緩解，有研究顯示家庭關系的和諧對于患者身體及心理方面都有一定的疏導作用，家庭關系越和諧、相互關系越親密越能幫助患者排解憂慮、緩解痛苦，這與國外一項肺癌患者與家庭關系的研究結論一致[19]，得出結論家庭關系與肝癌患者疼痛及焦慮情況存在一定依賴關系。ECOG 評分的高低能直接客觀的反應患者生活狀態，入組篩選了0～2 分的患者，通常情況下3 分以上的患者不進行化放療等抗腫瘤治療，筆者的研究結果顯示ECGO 評分越高，2 組患者疼痛及抑郁之間，差異有統計學意義（P<0.05），首先評分越低的患者生活、工作不會受到影響，他們能正常的進行日常生活所需要的交流，以“相對正常”的狀態與正常人相處，社會也不會將他們劃分為“病人”或者“非正常人”，因此患者的疼痛及焦慮發生時，可以通過多種途徑進行排解（包括聚會、郊游等），ECOG 評分低的患者大部分時間居家，情緒得不到宣泄，因此這種情況下可能會對疼痛及焦慮評分產生一定的影響，這一假設與筆者的研究結果一致。惡性腫瘤與高血壓、糖尿病、冠心病、哮喘等疾病相似均屬于慢性疾病，短時間不致死，但卻能影響患者的生存質量。國內江昌等[20]通過對17 707 名年齡超過45 歲的中老年人12 種高發病率慢性病與抑郁癥之間的關系進行了一項前瞻性研究，結果顯示12 種高發病率慢性疾病與抑郁癥呈顯著相關（P<0.05），得出結論高發病率慢性疾病的患者更容易抑郁，生存質量較其他患者更低。而筆者通過研究肝炎相關性肝癌患者首先在進行介入治療后采用焦慮量表進行測評，之后進行隨機分組，分組明確后加用姑息治療，治療12 周后并再次進行焦慮量表評估，結果得出肝炎相關性肝癌患者早期就聯合姑息治療后焦慮改善情況明顯優于標準治療組，差異有統計學意義（P<0.001）。

在基線特征的基礎上，筆者篩選出與疼痛及焦慮可能存在相關性因素進行進一步的分析，得出姑息治療介入后，隨著疼痛的改善，焦慮評分及等級得到一定的降低，差異有統計學意義（P<0.001），筆者認為姑息治療的介入有益于優化患者治療過程的體驗，提高生存質量。吳眉等[21]的研究中提出姑息治療在晚期肝癌患者治療中起到了延長生存期、提高生存質量的結論，因此筆者開始思考，姑息治療是否僅限于晚期癌癥患者呢？本研究對比了肝癌疼痛及抑郁評分，根據2 組對比分析得出結論姑息治療的介入不僅能緩解肝癌患者疼痛情況，也能改善抑郁情況（P<0.05），從而提高肝癌患者的生存質量。且筆者通過配對分析對比各個分期下2 組患者的疼痛及抑郁情況，最終得出結論姑息治療不僅僅限于晚期患者，隨著姑息治療越早的加入，患者的疼痛及焦慮控制越好，患者生存質量就越高。此外，姑息治療與標準治療相結合的話可能有助于最佳和適當的抗腫瘤治療，特別是在生命的最后時間里，隨著姑息治療項目的介入，患者能得到更好的心理及身體的護理，從而更好的癥狀管理，這樣可以利于病情的穩定、生存時間的延長。筆者結果顯示肝癌分期、類型與2 個治療組疼痛、焦慮緩解相關，姑息治療不再局限于晚期患者，盡早進入姑息治療環節對控制患者疼痛、焦慮情況越有利，這與國內外多項[22?27]的研究結果是相符合的，雖然研究的癌種不一致，但最后得出的結論是一致的，筆者都認為與僅接受標準治療的患者相比，早期介入姑息治療的患者可以通過更好的控制疼痛、緩解焦慮增加患者診療過程舒適度，提高生存質量。

以往對于腫瘤患者，臨床通常采取積極的抗腫瘤治療，而忽視患者生存質量，而姑息治療往往僅運用于臨終期的患者，結合筆者的研究結果，認為早期介入姑息治療的肝炎相關性肝癌患者是一種有意義的臨床診療模式，對于生存時間和生存質量均有影響。隨著現在醫療的不斷進度，腫瘤發病率升高的同時，治療的手段也越來越多，都是為了讓腫瘤患者得到更多的治療，但是在治療的同時通常會讓患者的生存質量得到降低[28?31]，因此越來越多的患者得知自己患腫瘤時在情感上會認為要放棄，害怕在治療過程中的副反應以及治療之后的不良癥狀，姑息治療的融入，能更好的為患者減輕治療過程中心理及身體上的不適，因此未來的腫瘤治療中，姑息治療的介入不能僅限于晚期臨終患者，早中期患者也應該提早進入姑息治療。目前本研究病例數較少，未來將擴大病例數，對肝癌患者姑息治療的策略進一步研究，從而提供更多的診療思路，為臨床優化管理肝癌患者提供參考。