免疫低下人群感染水痘-帶狀皰疹病毒38 例的臨床特征

何 花 ，范晶華 ，張燕玲 ，李楊 ，李海雯 ，武彥

（1）昆明醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科，云南 昆明 650032;2）云南省傳染病疾病臨床醫學中心/昆明市第三人民醫院感染二科，云南 昆明 650041）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）感染在兒童期主要表現為水痘，在成人主要表現為帶狀皰疹；被認為是一種自限性疾病而不被重視[1]。而對于少數免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑的的患者，VZV 感染卻能導致臨床急危重癥；這類人群感染VZV 后；常繼發重癥肺炎、腦炎，噬血綜合征，多器官功能衰竭、DIC 等嚴重并發癥，重則危及生命[2?3]。若不及時識別、治療，死亡率較高[4]。本次研究，旨在探討這類人群感染VZV 后臨床特征，繼發急危重癥的機理；總結治療經驗，為及時干預、診療做一定參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集昆明市第三人民醫院2020 年1 月至2021 年12 月間低免疫人群水痘病例38 例作為觀察組，其中男性20 例，女性18 例。年齡平均（18.9±16.1）歲，隨機抽取40 例普通人群（出疹前無基礎疾病、發病前未使用免疫抑制藥物）作為對照組，其中男性18 例，女性22 例，年齡平均（19.5±10.3）歲。2 組年齡，差異無統計學意義（P>0.05）；所有入選病例均簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入及排除標準[1，5?6]

診斷標準：皮疹先見于軀干、頭部、逐漸蔓延及面部，最后到達四肢，皮疹呈向心性分布；皮疹呈斑疹→丘疹→皰疹（低免疫人群感染VZV的皰疹常表現為血皰疹、播散性皰疹）→膿皰疹→逐漸結痂。

納入標準：符合診斷標準，且在感染VZV 前已診斷為某種影響機體免疫反應的疾病；或長期使用能抑制與免疫反應有關細胞的增殖和功能，能降低抗體免疫反應的藥物（包括運用于器官移植抗排斥反應、自身免疫性疾病、抗腫瘤等化學藥物和生物制劑，統稱為免疫抑制劑）的病例[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察方法通過回顧性分析，收集40 例符合診斷標準（對照組），同時收集38 例滿足診斷標準和納入標準（觀察組）病例資料。回顧2 組發熱持續時間、出疹持續時間、及皮疹特點；觀察2組肝功能、腎功能、心肌酶、IL-6、IL-8 等細胞因子、CD+4 T 淋巴細胞，以及治療和預后的情況。

1.3.2 治療方法[1，6]（1）一般治療：①呼吸道隔離；②皮膚護理；③維持內環境穩定；④呼吸支持：血氧飽和度低于93%以下予以低流量吸氧，合并呼吸衰竭者給予無創呼吸機輔助通氣治療；⑤ 維護臟器功能如保護肝臟、營養心肌、改善心肌代謝等治療。（2）抗病毒治療：注射用阿昔洛韋，靜脈滴注10 mg/kg，每8 h 1 次，應用7～10 d，有腎功能不全者，酌情減量，必要時監測尿量。（3）調節免疫治療：全身病毒癥狀重、合并出血性皰疹、病毒性腦炎、DIC、血小板或凝血因子缺乏有大出血風險、或有基礎疾病需使用大劑量糖皮質激素維持的情況、或有危及生命等情況，給予靜脈注射用免疫球蛋白300～400 mg/kg，連用3～5 d。（4）補充血小板治療，血小板減少至30×109/L，申請血小板輸注。（5）補充凝血因子：處于低凝期或纖溶亢進期患者，根據實際情況，酌情輸注新鮮冰凍血漿15～30 mL/（kg·d）。（6）抗感染治療：水痘合并的細菌感染多為革蘭陽性菌感染，可給予青霉素類、頭孢一代、頭孢二代，嚴重感染可給予萬古霉素治療。（7）降顱內壓治療：合并腦炎時，可給予20%甘露醇，1～2 g/kg，脫水、降顱內壓治療。根據腦壓情況調整；急危重患者預防癲癇、誤吸、墜積性肺炎等治療。

1.4 治愈標準

（1）通過監測生命體征 ：體溫、呼吸、脈搏、氧飽和度、血壓、意識等恢復正常；（2）皮疹恢復情況：皰疹結痂，無出血、滲液等情況；（3）器官功能正常或接近正常（包括血液細胞分析、心肌酶、肝功能、腎功能、血氣分析、胸部影像學、腦脊液常規及生化）；（4）合并細菌感染的患者，觀察如 WBC、hsCRP、PCT、IL-6 等指標，恢復正常或接近正常；（5）凝血機制正常：血小板計數、以及PT、APTT、FIB、D-二聚體等指標恢復正常。

1.5 統計學處理

采用SPSS 統計軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較用t檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組基礎疾病分布及免疫抑制劑使用情況

2 型糖尿病1 例、血型播散型肺結核3 例，肺部惡性腫瘤多處轉移1 例，重癥肌無力1 例，過敏性紫癜8 例，紅斑狼瘡2 例，病毒性腦炎4例（出疹前已經診斷為病毒性腦炎），急性淋巴細胞白血病3 例，再生障礙性貧血1 例，淋巴瘤2 例，彌漫大B 淋巴瘤造血干細胞移植術后1 例，免疫性血小板減少1 例，腦癱1 例，人工義眼托植入狀態1 例，血小板減少性紫癜3 例，IgA 腎病1 例，腎素瘤1 例，慢性腎衰竭腎移植狀態2 例，慢性腎小球腎炎1 例。觀察組有免疫抑制劑使用史15 例。

2.2 2 組并發癥對比

觀察組并發肺炎33 例、肝損害13 例、心肌炎6 例、血小板減少20 例、DIC 5 例，革蘭陽性菌膿毒血癥3 例，噬血綜合征3 例、腎功能不全2 例。對照組中，并發肺炎32 例，肝損害7 例，皮膚細菌感染2 例。

2.3 2 組臨床特征對比

觀察組23 例皮疹表現為血皰疹，15 例表現為全身播散性皰疹。對照組皮疹無血皰疹表現，僅2 例表現為全身播散型皰疹。在觀察組中，出疹持續時間及發熱持續時間分別是（6.0±1.7）d、（6.0±1.7）d，而對照組中出疹累積時間及發熱持續時間分別是（3.0±0.6）d、（3.1±0.7）d，觀察組無論是出疹持續時間還是發熱持續時間均比對照組要長，二者相比，差異有統計學意義（P<0.05）；且表現為發熱與出疹相伴隨，見表1。

表1 觀察組與對照組出疹持續時間及發熱持續時間對比（）Tab.1 Comparison of eruption duration and fever duration between observation group and control group（ ）

表1 觀察組與對照組出疹持續時間及發熱持續時間對比（）Tab.1 Comparison of eruption duration and fever duration between observation group and control group（ ）

*P <0.05。

觀察組與對照組的肝功能、腎功能、心肌酶進行對比發現，觀察組肝功酶學指標：GGT/AST/ALT 均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組心肌酶學：LDH/CK 均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；將2 組的CREA 進行對比，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 觀察組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶對比（ ）Tab.2 Comparison of liver function，renal function and myocardial enzymes between the observation group and the control group（ ）

表2 觀察組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶對比（ ）Tab.2 Comparison of liver function，renal function and myocardial enzymes between the observation group and the control group（ ）

*P <0.05。

2.4 觀察組與對照組IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細胞數的對比

將觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD＋T 淋巴細胞數對比發現，觀察組的IL-6、IL-8 明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明免疫低下人群感染VZV 更容易誘發細胞因子風暴；此外，觀察組與對照組的的CD4＋T 淋巴細胞數進行對比發現，觀察組的CD4＋T 淋巴細胞數明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明細胞免疫缺陷，是免疫低下人群感染VZV 發展成急危重癥的重要的因素之一，見表3。

表3 觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細胞數對比（ ）Tab.3 IL-6，IL-8 and CD4+T lymphocytes counts was compared between the observation group and the control group（ ）

表3 觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細胞數對比（ ）Tab.3 IL-6，IL-8 and CD4+T lymphocytes counts was compared between the observation group and the control group（ ）

*P <0.05。

2.5 低免疫人群患水痘與普通人群的治療對比

對照組都給予阿昔洛韋抗病毒治療及對癥治療，經治療后均治愈。觀察組都給予阿昔洛韋抗病毒治療，其中15 例合并多器官功能衰竭、噬血綜合征、DIC、血小板危象等并發癥，給予輸注免疫球蛋白治療；10 例血小板低于20×109/L，予以輸注血小板治療，3 例繼發革蘭陽性菌膿毒血癥，給予萬古霉素抗感染治療；5 例合并DIC，予以輸注血漿補充凝血因子治療；最終治愈37 例，死亡1 例，系重癥肌無力患者，死于重癥肺炎伴呼吸循環衰竭、DIC、噬血綜合征。

3 討論

VZV 主要經呼吸道及口咽部黏膜進入機體，在局部黏膜組織進行復制，經血液及淋巴管播散至單核-吞噬系統而播散至全身，特異性體液免疫和細胞免疫參與，病毒血癥一般在3 d 左右，為自限性疾病[1，7?8］。但在免疫缺陷或免疫受抑制的情況下，VZV 感染可能會出現嚴重的并發癥，可繼發重癥肺炎、腦炎、重癥膿毒血癥、噬血綜合征、DIC、多器官功能障礙甚至衰竭等并發癥，若不及時就診，可能出現危及生命甚至死亡的可能。

此次研究發現，普通人群感染VSV 和免疫力低下人群感染VZV 呈現出不同的臨床特點[9]。普通人群VSV 感染發熱持續時間在（3.1±0.7）d，出疹時間在（3.0±0.6）d；皮疹主要成水皰疹；而免疫低下人群發熱持續時間在（6.0±1.7）d、出疹時間在（6.0±1.7）d，皮疹呈血皰疹、播散性皰疹的情況多見。

IL-6、IL-8 是機體免疫炎癥中的重要調節因子，在VZV 感染時也不例外[10?11]。IL-6 主要由單核/巨噬細胞、血管內皮細胞、Th2 細胞、B 細胞等產生；具有促進B 細胞增殖、活化、分泌抗體、促進急性期蛋白的合成、參與炎癥反應及增強NK 細胞活性等生物學效應[12]。IL-8 是趨化因子家族成員，主要由激活的單核細胞、組織細胞即巨噬細胞產生，可趨化外周中性粒細胞至炎癥部位，發揮抗感染的作用。VZV 從呼吸道黏膜組織，經血液及淋巴管播散至單核-吞噬系統而播散至全身整個過程都有細胞因子的參與，病情的輕重，與細胞因子風暴的形成有著密不可分的關系。CD＋T 淋巴細胞具有促進T 細胞、B 細胞及其他免疫細胞增殖、分化、調節免疫細胞相互作用，同時激活巨噬細胞、增強其抗原提呈能力而發揮生物學效應[8]；惡性腫瘤長期的放療或化療、結締組織病長期的使用免疫抑制劑或生物制劑、器官移植長期使用抗排異藥物、CD＋T 淋巴細胞計數會明顯低于健康人群，其調節免疫細胞的作用及激活巨噬細胞等生物學功能會明顯下降，這也是低免疫人群感染VZV 易出現重癥的原因[13?15]。

此次研究中發現，低免疫人群的水痘患者，使用靜脈注射用免疫球蛋白能快速緩解病情，對于改善或及時抑制病毒血癥繼發的炎癥因子風暴起到一定的作用，與文獻報道一致[10,16]。免疫低下人群一旦感染VZV，常表現出急危重癥，若不及時干預及治療，可能會危及生命，甚至死亡，故望此次報道能引起一定的關注，及時識別及救治患者，幫助患者度過難關。