奧扎格雷鈉注射液治療進展性腦卒中的有效性和安全性的Meta 分析

李曉旭，劉芳，湯騏羽

1 北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；

2 烏蘭察布市中心醫(yī)院藥劑科，烏蘭察布 012000；3 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院 藥物臨床試驗研究中心，北京 100021

進展性缺血性腦卒中簡稱進展性腦卒中（stroke in progression，SIP），是指缺血性腦卒中（腦梗死）發(fā)病后神經(jīng)功能發(fā)病呈漸進性加重，且治療效果不佳、致殘率高，甚至嚴重危及患者生命，是腦卒中致殘率和病死率增加的主要原因之一［1］。造成SIP 的因素可分為不可干預(yù)和可干預(yù)兩類，前者包括腦卒中類型、梗死部位和面積、腦卒中嚴重程度等，后者包括高凝狀態(tài)、高纖維蛋白原、低血容量、血壓、血糖、發(fā)熱、感染、并發(fā)癥等。對可干預(yù)部分進行干預(yù)，可以起到預(yù)防SIP 發(fā)生的作用［2］。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中提示急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%~70.8%［4-5］。急性期的時間劃分尚不統(tǒng)一，一般指發(fā)病后2 周內(nèi)，輕型為1 周內(nèi)，重型為1 個月內(nèi)。本研究納入發(fā)病治療14 天后的研究文獻，作為結(jié)局指標統(tǒng)一評估標準（該時間段仍屬于SIP 的急性期）。

奧扎格雷是血栓烷（TX）合成酶抑制劑血栓烷A2（TXA2）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成TXA2，促使血小板衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞用以合成前列環(huán)素（PGI2），從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常，產(chǎn)生抑制血小板的聚集和擴張血管作用。奧扎格雷鈉注射液于1988 年在日本研制成功，生產(chǎn)原料為奧扎格雷鈉，劑型為凍干制劑，用于治療急性缺血性腦卒中及其伴隨的運動障礙。在我國奧扎格雷于1995 年由沈陽藥科大學和丹東制藥廠聯(lián)合研制成功并批準生產(chǎn)，原料為奧扎格雷鈉。奧扎格雷鈉原料及其注射液于1999 年由長春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司研制成功并批準上市，同年海南碧凱藥業(yè)有限公司奧扎格雷產(chǎn)品也批準上市。2019 年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》將奧扎格雷注射劑歸為乙類藥品。近年來，有研究報道奧扎格雷鈉注射液用于SIP 的急性期治療，但目前尚缺乏對這一治療的循證醫(yī)學評價和指南推薦。本研究檢索了國內(nèi)外關(guān)于奧扎格雷鈉用于SIP 急性期治療的研究文獻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)國內(nèi)對于奧扎格雷鈉在SIP 的應(yīng)用具有大量文獻研究，但通過篩選發(fā)現(xiàn)僅有部分文獻符合本研究的納入標準。由于《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］并未推薦SIP 的抗血小板治療方案，且目前關(guān)于SIP 的臨床研究相對較少，因此奧扎格雷鈉治療SIP 的有效性及安全性仍有待驗證。基于此，本研究通過Meta 分析對奧扎格雷鈉注射液治療SIP 的有效性和安全性進行評價，旨在為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型：①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。②無論是否采用分配隱藏或盲法均收集。③語種為中文、英文和日文。

研究對象：SIP 患者，診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點》［6］《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中的相關(guān)診斷標準，并在發(fā)病1 周內(nèi)進行性或階梯性加重。

干預(yù)措施：對照組和治療組均給予基礎(chǔ)治療，包括抗血小板治療、抗栓治療、改善微循環(huán)治療及相關(guān)基礎(chǔ)疾病（如高血壓、糖尿病、高脂血癥）。在確診為SIP 后，治療組加用奧扎格雷鈉注射液；對照組仍采用基礎(chǔ)治療。每項研究的基礎(chǔ)治療均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中的相關(guān)診治標準。考慮治療組給藥方案存在差異，本文根據(jù)不同劑量進行亞組分析。

結(jié)局指標：①急性期死亡率：急性死亡率=發(fā)病例數(shù)/治療后14 天的死亡人數(shù)。②有效率：有效率=［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%。③神經(jīng)功能缺損評分改善情況：評分采用神經(jīng)功能缺損程度評分量表（neural deficit scores，NDS）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）等國內(nèi)外較為公認的評分量表。④治療期間出血情況。上述結(jié)局指標評價時間為治療后14 天。

排除標準：①非隨機對照試驗。②臨床療效評定時間少于14 天。③未報告符合納入標準的結(jié)局指標。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane library、IgakuChouZasshi（ICHUSHI） 數(shù) 據(jù)庫，檢索Clinical Trials 中已注冊但未發(fā)表的研究，檢索時間均為建庫至2020 年7 月，手動檢索初步入選的全文及相關(guān)文獻。中文檢索詞包括：“奧扎格雷鈉注射液”“腦卒中”“腦梗死”“進展性”等；英文檢索詞包括“ozagrel”“cerebrovascular diseases”“stroke in progression stroke-inevolution”“progressing stroke” “progressive stroke”。檢索語言包括中文、英文和日文。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整，RCT 的檢索參照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊推薦的檢索策略。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2 名研究者根據(jù)已確定的納入與排除標準，按照PRISMA 標準流程（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）［7］，獨立對每篇符合納入標準的文獻進行篩選。若遇分歧，則通過第3 位研究者介入并討論解決。對納入的研究進行資料提取，內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、納入研究的樣本量、奧扎格雷鈉注射液應(yīng)用時機、用法用量、對照組用藥情況、結(jié)局指標等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 手冊5.2 版推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。判斷結(jié)果分別為“低偏倚”“高偏倚”“風險不清楚”。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）描述；二項分類變量采用風險比（RR）或風險差（RD）及其95%CI 描述。首先對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗；若P＞0.05 和I2＜50% 采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；反之采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。必要時采用亞組分析和敏感性分析減少異質(zhì)性的影響。以漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選情況

初檢時獲得相關(guān)文獻355 篇，其中英文30 篇，中文325 篇。通過閱讀文題、摘要，其中43 篇納入初選文獻。進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入RCT 文獻22 篇，包括2340例患者，其中治療組1186 例，對照組1154 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選PRISMA 標準流程圖

2.2 納入研究的基本情況

納入的22 項研究均描述了研究對象的基線資料、組間基線資料差異，并且對治療組及對照組的治療方法、結(jié)局指標均有詳細描述，均未檢索到報告終點指標的研究。納入研究的基本資料見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量評價

采用Cochrane 風險偏倚評估工具，主要從6個領(lǐng)域?qū)ζ酗L險進行評價，具體判定情況及納入研究的基本資料見表2。僅1 項研究［11］描述了具體的隨機方法，采用隨機數(shù)字表法；其余21 項研究均未說明具體的隨機序列生成方法，只提到“隨機分配”，納入的22 項研究數(shù)據(jù)均完整，但均未說明是否為分配隱藏方案、是否實施盲法、是否存在選擇性報告及是否存在其他引起偏倚的因素。其中有1 項研究采用了隨機數(shù)字表法，其余均未注明具體的隨機方法。因此，22 項研究都存在選擇性偏倚的可能性。

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

續(xù)表

2.4 急性期死亡率

19 項研究（2063 例患者）［9-10，12-19，21-29］報道了急性期死亡發(fā)生情況（見圖2），研究中治療組死亡3 例，對照組死亡9 例。兩組間比較無統(tǒng)計 學 差 異［RD=-0.01，95%CI：（-0.02，0.00），P=0.20］。

圖2 奧扎格雷治療SIP 死亡率的Meta 分析

2.5 臨床療效

納入20 項研究（2151 例患者）［8-10，12-19，21-29］，對奧扎格雷鈉注射液治療SIP 的總有效率進行了Meta 分析，結(jié)果顯示奧扎格雷鈉注射液能提高患者的臨床療效，具有統(tǒng)計學差異［RR=1.28，95%CI：（1.22，1.34），P＜0.000 01］，并根據(jù)治療劑量的不同進行了亞組分析（見圖3）。4 項研究［13，15，19，25］中治療組劑量為80mgqd［RR=1.32，95%CI：（1.17，1.48），P＜0.000 01］；13 項 研究［8，12，14，16-18，21-24，26-27，29］中 治 療 組 劑 量 為80mgbid［RR=1.26，95%CI：（1.20，1.33），P＜0.000 01］；1 項研究［10］中治療組劑量為160mgqd［RR=1.30，95%CI：（1.01，1.67），P=0.04］；2項研究［9，28］中治療組劑量為160mgbid［RR=1.38，95%CI：（1.20，1.59），P＜0.000 01］。

圖3 奧扎格雷治療SIP 有效性的Meta 分析

2.6 神經(jīng)功能缺損程度評分

共有14 項研究（1665 例患者）［7，11-15，17-20，24-26］提供了治療前和治療14 天后的神經(jīng)功能缺損評分量表。其中，9 項研究（1048 例患者）［12-13，15，18-20，24-26］采 用NDS 評 分 量 表［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P＜0.000 01］（見圖4）；3 項研究（285 例患者）［8，11，17］采用NIHSS 評分量表［SMD=-0.93，95%CI：（-1.51，-0.36），P＜0.000 01］（見圖5）；2 項研究（332 例患者）［11，14］采用SSS 評分 量 表［SMD=-1.69，95%CI：（-2.52，-0.86），P＜0.000 01］（見圖6）。各組神經(jīng)功能缺損評分量表效應(yīng)量間均有統(tǒng)計學差異，需要進行敏感性分析。依據(jù)Cochrane 評價手冊標準，對于小樣本研究效應(yīng)對研究間有異質(zhì)性影響時，可以采用NDR 評分量表估計干預(yù)措施療效的固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)。結(jié)果顯示隨機效應(yīng)模式為［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P=0.008，I2=62%］，固 定 效應(yīng)模 式 為［SMD=-0.70，95%CI：（-0.82，-0.57），P=0.008，I2=62%］，兩者對比結(jié)果一致（見圖4 和圖7），總體結(jié)果仍提示奧扎格雷鈉注射液對神經(jīng)功能缺損評分的改善作用優(yōu)于對照組。

圖4 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 臨床療效的 Meta 分析（NDS 評分量表組）

圖5 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 臨床療效的 Meta 分析（NIHSS 評分量表）

圖6 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 臨床療效的 Meta 分析（SSS 評分量表）

圖7 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 臨床療效的 Meta 分析（NDS 評分量表組）

2.7 出血相關(guān)不良反應(yīng)

14 項研究（1460 例患者）［8-9，16-17，19-28］報道了使用奧扎格雷鈉注射液期間的出血相關(guān)不良反應(yīng)（如皮下瘀斑、牙齦出血等）（見圖8），其余研究均未說明。奧扎格雷鈉注射液治療組與對照組比較無統(tǒng) 計 學差異［RD=0.00，95%CI：（-0.01，0.02），P=0.48］，該不良反應(yīng)未影響治療。5 例患者均為皮下瘀斑，未經(jīng)處理自行緩解；未見其他嚴重不良反應(yīng)。

圖8 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的 Meta 分析

2.8 發(fā)表偏倚

以有效率為指標，通過繪制倒漏斗圖描述發(fā)表偏倚（見圖9）。結(jié)果表明，倒漏斗圖不完全對稱，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。

圖9 奧扎格雷組與對照組比較對SIP 臨床總有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 進展性卒中發(fā)生的原因及抗血小板治療的作用

SIP 是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)進展、可危及患者生命、影響臨床預(yù)后的一類腦卒中。據(jù)文獻報道［30-31］，SIP 相關(guān)危險因素包括：個人史（如吸煙史、飲酒史）［30］、相關(guān)基礎(chǔ)疾病（如高血壓、糖尿病、高脂血癥）、梗死部位及面積、發(fā)熱及感染、電解質(zhì)失衡及其他相關(guān)因素（如高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、纖維蛋白原、D-二聚體）。由于其發(fā)病機制復(fù)雜，目前國內(nèi)外醫(yī)學界尚未對SIP 形成統(tǒng)一定義標準［32］，主要分歧在于觀察時間和神經(jīng)功能惡化程度的界定。

其中，動脈粥樣硬化使血管狹窄及阻力增高，在血流動力學不穩(wěn)定時使原來靠側(cè)支循環(huán)供血的腦組織發(fā)生一過性缺血、缺血半暗帶擴大、閉塞動脈的血栓更易向近心端發(fā)展，從而閉塞更多的分支，使梗死范圍加大、缺血性腦卒中加重［33］。另外，動脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊可產(chǎn)生大量炎性細胞［34］，釋放大量趨化因子，使細胞外基質(zhì)合成減少，加重炎性反應(yīng)，斑塊易于破裂，破潰處血小板聚集，引起繼發(fā)血栓形成，通過一系列級聯(lián)反應(yīng)使血栓擴大，易引起SIP 的發(fā)生。

血栓進展也是導(dǎo)致進展性卒中的重要原因，血小板在血栓形成中起著關(guān)鍵作用［35］，抗血小板治療是抗栓治療的有效切入點。研究表明血小板聚集、纖維蛋白原水平及血液的高凝狀態(tài)在血栓形成過程中起著非常重要的作用［36］。血栓形成過程中血小板黏附在血管內(nèi)皮損傷后裸露的膠原表面，黏附的血小板受到血小板激活劑（如膠原、凝血酶等）作用后發(fā)生花生四烯酸代謝產(chǎn)生血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），同時釋放出細胞內(nèi)顆粒內(nèi)容物腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP），最后使血小板GPⅡb-Ⅲa 復(fù)合物的構(gòu)型變化，形成黏附分子受體，并通過與纖維蛋白原的結(jié)合使更多血小板之間相互黏附、聚集成團而形成早期血栓［37］。血小板的釋放產(chǎn)物進一步引起血管收縮、刺激白細胞、損傷內(nèi)皮細胞、促進血栓形成。現(xiàn)有的抗血小板藥物可通過多種途徑減少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成從而達到預(yù)防腦卒中的作用［38］。因此，抗血小板藥物在各種作用機制下通過不同的作用途徑減少血小板的黏附和聚集，達到抑制血栓形成的作用。

對于高血壓患者，由于動脈血壓的基線較高，腦血流自動調(diào)節(jié)范圍縮小，腦血管自動調(diào)節(jié)受到影響，引起腦血流減少，神經(jīng)功能損害進一步加重［39］。Mcleod 等［40］報道了機體在血糖處于超負荷狀態(tài)下內(nèi)皮細胞間黏附分子（CIAM-1）的表達及血清可溶性細胞間黏附分子（SICM-1）增加，引起廣泛的微血管損傷。而腦組織缺血反過來也會進一步促進CIAM-1 的表達，從而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致SIP 的發(fā)生。

3.2 奧扎格雷鈉注射液治療進展性卒中的療效和安全性

本研究共納入22 項RCT 的2340 例患者，其中，治療組1186 例，對照組1154 例。研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液治療組SIP 的臨床療效高于對照組，且無嚴重不良反應(yīng)，證實了奧扎格雷鈉注射液能改善SIP 患者的神經(jīng)功能缺損，提高臨床治療有效率。奧扎格雷鈉注射液是一種高效強力血栓素合成酶抑制劑，通過增強紅細胞的變形能力，特異性拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集，有效地阻斷TXA2的生成，同時促進PGI2的產(chǎn)生，從而使TXA2/PGI2的平衡關(guān)系得到有效改善，對不同因素所致血小板聚集均有抑制作用。此外，奧扎格雷鈉注射液具有擴張血管、增加腦血流量、改善受控部位血液灌注，保護存活細胞、保護腦半暗帶、改善血黏度，使腦卒中血管融通等作用。本研究通過神經(jīng)功能缺損評分量表、臨床有效率及不良反應(yīng)的相關(guān)系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液用于改善SIP 患者的神經(jīng)功能缺損和提高臨床有效率方面具有療效。

3.3 安全性

本研究對納入研究的合并分析結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液治療組發(fā)生不良反應(yīng)的情況與對照組比較無統(tǒng)計學差異，在治療過程中發(fā)生的出血、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)并未影響治療，均未經(jīng)處理、自行緩解，且未見其他嚴重不良反應(yīng)。如梁曉安等［16］的研究中，治療組的30 例患者中有一例患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，治療組的30 例患者中也有1 例出現(xiàn)皮膚瘀斑，但均很快消退。盧蘭香［17］的研究中，治療組16 例患者中出現(xiàn)惡心、食欲降低1 例，注射部分瘀斑1 例；對照組10 例患者中出現(xiàn)一過性低熱1 例，且不良反應(yīng)均未經(jīng)處理自行緩解。黎云飛［23］的研究中，治療組25 例患者中1 例患者出現(xiàn)皮疹，癥狀較輕微，無需停藥，自行緩解。徐延俊等［24］的研究中，治療組186 例患者中輕度頭暈者6 例，顏面潮紅者4 例，皮膚瘙癢者5 例， 減慢滴速后上述癥狀逐漸消失，未出現(xiàn)出血癥狀。劉永剛等［27］的研究中，治療組45 例患者中3 例患者出現(xiàn)頭脹、頭痛，調(diào)整輸液速度后癥狀消失，無出血現(xiàn)象，肝腎功能未見異常；對照組45 例患者中有2 例出現(xiàn)輕微頭痛，繼續(xù)用藥癥狀消失。終點死亡事件的研究分析結(jié)果顯示，對照組與治療組比較無統(tǒng)計學差異。可見，SIP 患者使用奧扎格雷鈉注射液安全性較高，且對于終點事件改善仍存在一定意義，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)進行評估。

3.4 本研究的局限性

進展性腦卒中本身具有異質(zhì)性，國際廣泛使用急性卒中Org10172 治療試驗（TOAST）對卒中病因分型，將缺血性腦卒中分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型，本系統(tǒng)評價所納入的22 項研究均有明確的診斷標準，對于干預(yù)前患者的年齡、性別、病情程度、神經(jīng)功能缺損評分等因素進行了基線一致性分析，使治療組與對照組具有可比性。但是納入的研究均未對病因進行分型分析，且納入的文獻質(zhì)量不高，僅1 項研究［10］描述了采用隨機數(shù)字表法，其余21 項研究均未說明具體的隨機序列生成方法，只提到“隨機分配”，且所有研究均未提及分配隱藏、盲法及其他偏倚風險等。在評價臨床療效時入選文獻之間存在較大的異質(zhì)性，通過對不同神經(jīng)功能缺損進行評分及亞組分析，其異質(zhì)性不能消除，且小樣本研究對Meta 分析結(jié)果可能造成偏倚，但總體結(jié)果仍提示奧扎格雷鈉注射液對于神經(jīng)功能缺損評分的改善優(yōu)于對照組。因此，本研究仍存在著一定的局限性，納入研究存在選擇性偏倚、實施性偏倚和測量偏倚的可能性。

綜上所述，本研究對奧扎格雷鈉注射液的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，但仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實，為臨床合理用藥提供參考。