凝血酶凍干粉不良反應分析與臨床錯誤用藥的思考

譚新梅，鐘露苗，王圣華，谷白玉，樂藝，王干，黎鳩鳩

1 湖南一格制藥有限公司，湘潭 411100；2 湖南省藥品審評認證與不良反應監(jiān)測中心，長沙411000

凝血酶凍干粉是牛血或豬血中提取的凝血酶原經激活而得的口服或局部止血用無菌凍干制品。凝血酶應用廣泛，可促使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，使血液凝固而止血，適用于治療手術中不易結扎的小血管出血、消化道出血及外傷出血等［1-4］。該藥必須直接與創(chuàng)面接觸才能起到止血作用，且必須新鮮配制使用，給藥途徑限于局部外用或口服，嚴禁注射。凝血酶誤入血管可導致血栓形成、局部壞死甚至危及生命。中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會發(fā)布了《中國高警示藥品推薦目錄》（2019 版）［5-6］，其中就包含凝血酶凍干粉。

本研究對收集到的國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中與凝血酶凍干粉相關的不良反應/不良事件（adverse drug reaction/event，ADR/ADE） 報告進行了統(tǒng)計分析，并對與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品及其用藥途徑、臨床誤用藥物等進行了多維度的分析與探討，旨在促進凝血酶凍干粉的臨床合理用藥、避免錯誤使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中，收集2011~2020 年期間凝血酶凍干粉相關ADR/ADE報告共43 例。在國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）官網中查詢與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品共7 種。

1.2 研究方法

國家藥監(jiān)局于2012 年9 月發(fā)布《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》，該規(guī)范對用藥人數估算資料進行了說明：“通常基于限定日劑量來估算用藥人數，可以通過患者用藥人日、處方量或單位劑量數等進行估算；無法使用前述方法時，也可以通過藥品銷量進行估算。對所用的估算方法應給予說明。”

凝血酶凍干粉說明書中用法用量項未規(guī)定限定日劑量，因此本研究以每位患者至少使用1 瓶凝血酶凍干粉計、按藥品銷量估算用藥人數。本企業(yè)在2011~2020 年期間共銷售凝血酶凍干粉19 548 010瓶，通過藥品銷量估算約有19 548 010 人使用。國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)共收到43 例凝血酶凍干粉相關ADR/ADE報告，ADR/ADE發(fā)生率為0.0002%，但不能排除因漏報導致計算結果偏低的情況。

2 結果

2.1 ADR/ADE 報告年度分布情況

本企業(yè)2011~2020 年期間凝血酶凍干粉的用藥人數估算及ADR/ADE 發(fā)生率詳見表1。其中，2019 年ADR/ADE 報告數量最多（8 例，18.6%），2016 年ADR/ADE 發(fā)生率最高，為0.000 429%。

表1 凝血酶凍干粉ADR/ADE 報告年度分布情況

2.2 性別和年齡分布情況

43 例ADR/ADE 報告中，男性21 例（48.8%），女性22 例（51.2%），男女比例為1∶1.05；60 歲以上患者使用最多（20 例，46.5%），表明老年患者使用凝血酶凍干粉后發(fā)生ADR/ADE 的幾率相對較高。詳見表2。

表2 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 患者性別和年齡分布 n（%）

2.3 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

43 例ADR/ADE 報告中，共涉及臨床表現(xiàn)60例次。累及系統(tǒng)/ 器官排名第1 為胃腸系統(tǒng)損害（31 例次，51.7%），主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、胃不適、惡心、嘔吐、上腹部燒灼感；排名第2 為全身性損害（12 例次，20.0%），主要表現(xiàn)為過敏反應、發(fā)熱、局部發(fā)冷、局部顫抖、寒戰(zhàn)、畏寒；排名第3 為皮膚及附件損害（7 例次，11.7%），主要表現(xiàn)為皮疹和瘙癢。此外，還涉及心血管系統(tǒng)一般損害（5 例次，8.3%）、呼吸系統(tǒng)損害（4 例次，6.7%）、中樞及外周神經系統(tǒng)損害（1 例次，1.7%），詳見表3。

表3 凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.4 ADR/ADE 發(fā)生時間

43 例ADR/ADE 報告中，20 例寫明了ADR/ADE的具體發(fā)生時間，主要集中在用藥后30min內，占75.0%。詳見表4。

表4 ADR/ADE 發(fā)生時間分布

2.5 ADR/ADE 轉歸

43 例ADR/ADE 均好轉（29 例，67.4%）或痊愈（14 例，32.6%）。

2.6 原患疾病

43 例ADR/ADE 報告中，患者原患疾病主要為消化道出血、術后出血、骨折出血、腦出血和硬膜外出血等，詳見表5。

表5 患者原患疾病情況

2.7 用法用量

43 例ADR/ADE 報告中，符合藥品說明書的用法中口服用藥最多（29 例，67.4%），其次為局部灌注（2 例，4.7%）、外用（2 例，4.7%）、鼻飼（1例，2.3%）等。凝血酶凍干粉說明書和標簽上均有明顯的嚴禁注射警示語，但本研究中有5 例靜脈滴注（11.6%）和1 例靜脈注射（2.3%）。詳見表6。

表6 凝血酶凍干粉的用法

凝血酶凍干粉說明書中規(guī)定臨床使用方法為：①局部止血：用滅菌氯化鈉注射液溶解成每1ml 中含50~200 單位的溶液噴霧或用本品干粉噴灑于創(chuàng)面。②消化道止血：用生理鹽水或溫開水（不超過37℃）溶解成每1ml 中含10~100 單位的溶液，口服或局部灌注，也可根據出血部位及程度增減濃度、次數。說明書僅對凝血酶凍干粉的用藥濃度進行了規(guī)定，而未規(guī)定給藥總量。43 例ADR/ADE 報告中，有28 例給藥總量不詳（65.1%），有2 例的藥物濃度偏低（4.7%），僅為4 單位/ml 和5 單位/ml，詳見表7。

表7 凝血酶凍干粉的用量

2.8 凝血酶凍干粉的溶媒

43 例ADR/ADE 報告中，未涉及其他對癥治療的藥物，主要是溶媒不同。其中氯化鈉注射液使用最多（13 例，30.2%），其他4 例（9.3%），不詳的有26 例（60.5%）。詳見表8。

表8 凝血酶凍干粉的溶媒

2.9 與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品

凝血酶應用廣泛，在外用止血治療中發(fā)揮了重要作用，但其與上市藥品血凝酶名稱相似。臨床用藥中，也有部分將凝血酶凍干粉注射給藥從而導致ADR/ADE 的情況發(fā)生［7-8］。查詢國家藥監(jiān)局官網中與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品共7 種，對應的用藥途徑見表9。

由表9 可知，與凝血酶凍干粉名稱相似的藥品，其用藥途徑也略有不同，這增加了錯誤用藥的風險。有專家曾就此提出凝血酶凍干粉更名的建議，但在國家衛(wèi)生健康委辦公廳等12 個部門聯(lián)合發(fā)布的《關于印發(fā)國家短缺藥品清單的通知》中，凝血酶凍干粉已被納入國家臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測品種，臨床對于凝血酶凍干粉更名的認可度尚需多方面斟酌。

表9 凝血酶凍干粉名稱相似的藥品及用藥途徑

3 討論

本研究結果表明，凝血酶凍干粉致ADR/ADE多發(fā)于60 歲以上患者（20 例，46.5%），這可能與老年人體質下降、藥物敏感性增加等有關，臨床應加強老年患者的用藥監(jiān)護。凝血酶凍干粉致ADR/ADE 累及的系統(tǒng)/器官以胃腸系統(tǒng)損害（31 例次，51.7%）、全身性損害（12 例次，20.0%）、皮膚及附件損害（7 例次，11.7%）為主，大多發(fā)生于用藥后30min 內；但遲發(fā)性ADR/ADE 也仍需關注，以免出現(xiàn)救治不及時的情況。

凝血酶誤入血管可導致血栓形成、局部壞死甚至危及生命，因此嚴禁注射使用凝血酶凍干粉。有研究發(fā)現(xiàn)因使用失誤，臨床出現(xiàn)了注射凝血酶凍干粉的情況［7-8］。本研究中有6 例（13.9%）靜脈給藥，盡管本研究中的43 例病例均好轉或痊愈，其風險仍不可忽視。

4 建議

文獻及大數據分析提示錯誤使用凝血酶凍干粉可能與藥品因素、人員因素、環(huán)境因素、處方因素等有關［7-11］。國內外的實踐和研究證明，信息化是減少錯誤用藥的有效手段，尤其在醫(yī)生開具處方的環(huán)節(jié)，且臨床易實施［12-13］。Avery 等［12］發(fā)現(xiàn)以藥師為主導的信息技術綜合干預可有效降低醫(yī)生處方環(huán)節(jié)的錯誤用藥率。信息化中最核心的部分是在電子醫(yī)囑中嵌入安全警示信息，錯誤用藥大多為處方差錯，包括劑量、給藥途徑、給藥頻次、溶媒等，可通過設定藥品的固定化用法或優(yōu)先用法等方法加強藥品的信息維護，以避免用藥錯誤［13］。

美國國家用藥錯誤報告及預防協(xié)調委員會（National Coordination Council for Medication Error Reporting and Prevention，NCC-MERP）將用藥錯誤定義為“醫(yī)療專業(yè)人員、患者或消費者自身在藥物使用過程中，發(fā)生的任何可能導致藥物錯誤使用或對患者造成傷害的可預防事件”［14］。臨床實踐中，凝血酶凍干粉的有效性和安全性毋庸置疑，但仍有可能因錯誤用藥而發(fā)生ADR/ADE，這主要與信息溝通不暢、藥物包裝非標準化、用藥管理不規(guī)范、工作環(huán)境不良等因素有關。對于生產企業(yè)而言，明確標注藥品的正確使用方式是比較簡單且容易操作的改進方法。基于此，本企業(yè)對凝血酶凍干粉的標簽和包裝設計進行了改進，明確標注正確使用方式（本品僅供口服和外用）、加高警示藥品標識，正向引導臨床合理用藥，并逐步在凝血酶凍干粉不同規(guī)格的產品中應用。產品標簽、包裝設計改進方式見表10；鋁塑蓋樣式見圖1；標簽樣式見圖2；新的瓶標簽樣式見圖3。

圖3 新的瓶標簽樣式

表10 產品標簽、包裝設計改進方式

圖1 鋁塑蓋樣式

圖2 標簽樣式

目前凝血酶凍干粉的生產涉及19 個企業(yè)、74個藥品批準文號，建議已上市或即將生產上市的相關企業(yè)加強共識，改進標識標簽，加大預防錯誤用藥的培訓與宣傳力度。同時企業(yè)也可考慮改進瓶蓋設計，建議鋁蓋、膠塞設計為一次性開啟至完全敞開狀態(tài)，無法實現(xiàn)插針注射溶媒，且必須完全開蓋后才能進行藥物溶解，從多個環(huán)節(jié)預防用藥錯誤，避免不良事件的發(fā)生。