利奈唑胺治療革蘭陽性菌重癥感染新生兒的血藥濃度監(jiān)測與療效評價

許邦禮，趙青贊，王穎源，馮磊，金志鵬*

1 河南省兒童醫(yī)院/ 鄭州兒童醫(yī)院，鄭州 450018；2 鄭 州 大 學(xué) 基 礎(chǔ) 醫(yī) 學(xué) 院， 鄭 州450001

革蘭陽性菌為新生兒感染的主要病原菌之一，是臨床常見的致病菌。若不及時治療，新生兒感染革蘭陽性菌后可能會進(jìn)一步加重病情，甚至危及患兒的生命安全［1-2］。然而，近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性逐漸變強(qiáng)，增加了臨床抗菌治療工作的難度，也給臨床抗菌藥物的選擇帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對于重癥感染患者，臨床常采用萬古霉素進(jìn)行治療，雖然取得一定療效，但該藥易導(dǎo)致腎毒性，安全性較低。因此，選擇抗菌效果好且安全性高的抗菌藥物具有重要意義。利奈唑胺是一種 唑烷酮類抗生素，組織穿透力強(qiáng)，作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，對多種革蘭陽性球菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等）均具有較好的抗菌活性［3-4］。研究表明［5-6］，利奈唑胺治療早期革蘭陽性菌重癥感染，可有效控制病情及縮短住院時間，對新生兒耐藥革蘭陽性菌感染治療效果顯著，安全性高，尤其對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染危重患者的效果較好。目前，關(guān)于利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性菌感染的療效研究較少。本研究通過考察利奈唑胺的血藥濃度及臨床療效，以期為新生兒革蘭陽性菌感染的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月~2020 年5 月本院收治的102 例接受利奈唑胺治療的革蘭陽性菌重癥感染新生兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中，新生兒敗血癥43 例，新生兒肺炎28 例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎19 例，其他12 例；男性58 例，女性44 例；日齡10~22 天，平均日齡（16.26±4.27）天；體重1500~3000g，平均體重（2205.17±684.25）g；合并基礎(chǔ)病28 例；孕周28~38 周，平均孕周（32.72±3.15）周。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理批號：20170322），符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床體征及體外細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)確診為革蘭陽性菌重癥感染的新生兒。②臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物過敏者。②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。③使用過其他抗革蘭陽性菌藥物者。

1.2 治療方法

新生兒接受利奈唑胺片（Pharmacia & Upjohn Company，注冊證號H20181089，規(guī)格 600mg）治療72h 后，由臨床醫(yī)師每日評定初始治療效果，療程14 天。利奈唑胺片的用法用量：口服，10mg/kg，tid。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 新生兒病原學(xué)

采用BacT/ALERT 3D 全自動細(xì)菌培養(yǎng)儀（法國梅里埃公司）進(jìn)行病原菌的培養(yǎng)；使用VITEK 2 Compact 全自動微生物鑒定系統(tǒng)（法國梅里埃公司）進(jìn)行菌株鑒定；藥敏試驗依據(jù)美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（2014 年）標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 血藥濃度

新生兒連續(xù)給藥6 天至利奈唑胺血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在第7 天給藥前30min 取靜脈血1ml，采用熒光偏振免疫分析法測定利奈唑胺血藥濃度。檢測儀器為AxSYM 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司）；試劑為AxSYM 配套利奈唑胺試劑盒（深圳振強(qiáng)生物技術(shù)有限公司）。

1.3.3 臨床療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［7］，抗菌藥物療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4 級。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：上述指標(biāo)有1 項未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：用藥72h 后病情無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

革蘭陽性菌清除：治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。未清除：治療后血培養(yǎng)仍為陽性或轉(zhuǎn)為其他類型革蘭陽性菌。

1.3.4 血清指標(biāo)

于給藥前和給藥后抽取新生兒靜脈血3ml，3000r/min 離心30min，獲取血清檢驗樣本，冷凍保存待測。采用7060 全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血清肌酐（creatinine，Cr）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計治療期間新生兒嘔吐、腹瀉、皮疹、血小板減少（血小板計數(shù)＜100×109/L）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以x±s表示，行t檢驗。P＜0.05 表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 新生兒病原學(xué)

102 例革蘭陽性菌重癥感染新生兒中，共檢出革蘭陽性菌63 株（27 株耐藥）。其中，無乳鏈球菌28 株、金黃色葡萄球菌23 株、表皮葡萄球菌6 株、溶血性葡萄球菌6 株。藥敏結(jié)果顯示均對利奈唑胺敏感。

2.2 血藥濃度

給藥后，新生兒平均利奈唑胺谷濃度為8.41μg/ml。利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表1。

表1 新生兒利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

2.3 臨床療效

治愈57 例，顯效35 例，進(jìn)步6 例，無效4 例，總有效率90.20%；革蘭陽性菌清除率92.06%。見表2。

表2 利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性菌重癥感染的療效分析

2.4 血藥濃度與臨床療效的關(guān)系

利奈唑胺血藥濃度5~10μg/ml 的新生兒治療總有效率高于血藥濃度＜5μg/ml 者（χ2=10.293，P=0.001）、與 血 藥 濃 度11~20μg/ml 和＞20μg/ml者 比 較 無 統(tǒng) 計 學(xué) 差 異（χ2=0.596，P=0.440 和χ2=3.717，P=0.054）。見表3。

表3 利奈唑胺血藥濃度與臨床療效的關(guān)系 n（%）

2.5 血清指標(biāo)

給藥后，新生兒血清Cr、TBIL、AST、ALT水平低于給藥前（P＜0.05）。見表4。

表4 給藥前和給藥后新生兒血清指標(biāo)變化 n=102，x±s

2.6 不良反應(yīng)

共出現(xiàn)17 例藥物不良反應(yīng)，總發(fā)生率16.67%。其中，嘔吐1 例、腹瀉8 例、皮疹3 例、血小板減少5 例。給藥后的第5 天和第6 天均有4 例新生兒出現(xiàn)腹瀉，服用蒙脫石散和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療3 天后好轉(zhuǎn)。給藥后的第5~11 天出現(xiàn)5 例血小板減少，3 例靜脈滴注丙種球蛋白、2 例輸注血小板，治療2~5 天后好轉(zhuǎn)。1 例嘔吐和3 例皮疹未行特殊干預(yù)處理，停藥后自行消失。

3 討論

3.1 革蘭陽性菌感染

近年來，隨著革蘭陽性菌的增多，感染的概率也越來越高。在新生兒感染性疾病中，革蘭陽性菌為主要病原菌。革蘭陽性球菌是一種易引發(fā)新生兒重癥感染的致病菌，也是引發(fā)社區(qū)和院內(nèi)感染的重要病原菌。抗生素的大量使用導(dǎo)致耐藥菌株的數(shù)量急劇增多，細(xì)菌耐藥情況日趨嚴(yán)重，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等病原菌的臨床檢出率也逐年升高，嚴(yán)重影響抗菌藥物的治療效果，甚至?xí)鸶锾m陽性菌重癥感染，對患兒生命健康造成嚴(yán)重威脅［8-9］。臨床常采用萬古霉素作為抗菌治療藥物，但易出現(xiàn)腎毒性，安全性較低。因此，選擇抗菌效果好且安全性高的抗菌藥物具有重要意義。

3.2 利奈唑胺的抗菌效果

利奈唑胺是一類新型化學(xué)合成抗菌藥，也是第1 批被用于臨床的抗菌藥物，其相對分子質(zhì)量較小，組織穿透力強(qiáng)，對多種革蘭陽性菌及耐藥革蘭陽性球菌均具有抗菌活性。利奈唑胺抑菌效果較強(qiáng)，通過作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而達(dá)到清除革蘭陽性球菌的目的［10-11］。利奈唑胺可抑制大部分革蘭陽性菌，治療新生兒感染療效顯著，特別是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的危重患者效果較好，具有較高的細(xì)菌清除率，可作為臨床用藥選擇［12-14］。

3.3 利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測及療效評價

利奈唑胺用于治療新生兒革蘭陽性菌重癥感染的血藥濃度及療效研究仍相對較少。本研究中，總有效率90.20%，革蘭陽性菌清除率92.06%。表明利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性菌重癥感染的臨床療效較好，細(xì)菌清除率較高。相關(guān)研究證實，利奈唑胺治療革蘭陽性球菌重癥感染，可縮短藥物起效時間和住院時間，革蘭陽性球菌清除率93.02%，安全性高［15］。本研究中，給藥后新生兒平均利奈唑胺谷濃度為8.41μg/ml。利奈唑胺血藥濃度5~10μg/ml者的總有效率高于血藥濃度＜5μg/ml 者（P＜0.05），表明藥物濃度是保證臨床療效的重要條件。

3.4 利奈唑胺的不良反應(yīng)

相關(guān)研究表明，利奈唑胺谷濃度對臨床療效具有較高的預(yù)測價值，通過監(jiān)測血藥濃度制定個體化給藥方案，可提高臨床治愈率，但利奈唑胺易引發(fā)嘔吐、腹瀉、皮疹、血小板減少等不良反應(yīng)［16-18］。因此，在應(yīng)用利奈唑胺的過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患兒的血液學(xué)指標(biāo)，積極預(yù)防和避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，給藥后新生兒血清Cr、TBIL、AST、ALT 水平均降低。102 例新生兒中，共出現(xiàn)17 例藥物不良反應(yīng)，總發(fā)生率16.67%。新生兒腹瀉服用蒙脫石散和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療3 天后好轉(zhuǎn)；血小板減少經(jīng)靜脈滴注丙種球蛋白或輸注血小板治療2~5 天后好轉(zhuǎn)；嘔吐和皮疹未行特殊干預(yù)處理，停藥后自行消失。表明利奈唑胺能改善新生兒肝功能指標(biāo)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。季文媛等［16］研究結(jié)果亦表明，利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭陽性球菌敗血癥的療效顯著，且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性菌重癥感染療效較好，可改善肝功能指標(biāo)，且安全性較好。目前關(guān)于利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性菌重癥感染的血藥濃度及療效評價的研究較少，仍需要大樣本研究進(jìn)一步評估其在新生兒感染中的治療效果及安全性。同時，監(jiān)測血藥濃度對于確保療效、用藥安全與合理等具有重要的臨床意義，可作為后期臨床研究中的重點研究方向。