小劑量秋水仙堿對急性腦梗死患者的療效及炎癥因子水平的影響

陳宏濤

河南大學附屬南石醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南陽473000

秋水仙堿是從植物秋水仙中提取的一種生物堿，是治療痛風的主要藥物，可破壞微管蛋白，阻止有絲分裂進程，抑制中性粒細胞聚集，達到迅速抗炎的作用［1］。《2016 年歐洲抗風濕病聯(lián)盟痛風治療指南》指出，秋水仙堿與非甾體類藥、糖皮質(zhì)激素的抗炎作用幾乎是等效的，且沒有后2 種藥物的不良反應，建議低劑量應用［2］。該指南提示秋水仙堿可應用于有炎癥反應的疾病中。秋水仙堿具有抗動脈粥樣硬化的作用，可減輕動脈梗死后病灶區(qū)的炎癥反應，具有較好的潛在臨床應用價值［3-4］。秋水仙堿臨床用量為0.5~6mg/d［5］，0.5mg 為最低日劑量，即本研究中的小劑量。本研究旨在觀察小劑量秋水仙堿對急性腦梗死患者的療效及炎癥因子水平的影響，以期為急性腦梗死的治療提供新思路和依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月~2020 年10 月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的108 例24h 內(nèi)發(fā)病的急性腦梗死患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，各54 例。兩組患者年齡、性別、既往病史等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理主管部門審批，患者及家屬知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基礎資料情況 n=54，n（%）

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］的急性腦梗死診斷標準者。②年齡30~80 歲者。③24h 內(nèi)發(fā)病者。

排除標準：①有急性期炎癥或感染性疾病或惡性腫瘤者。②正在使用皮質(zhì)類固醇或其他抗炎藥物治療者。③對秋水仙堿過敏或正在使用秋水仙堿治療者。④腎功能衰竭（腎小球濾過率＜30ml/min）者。⑤肝功能衰竭（Child-Pugh 分級B 級或C 級）者。⑥已行靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療者。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)藥物治療。輕度腦梗死患者常規(guī)治療方案：硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20056410，規(guī)格75mg］75mg+阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規(guī)格100mg）100mg+阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20030048，規(guī)格20mg）20mg 口服治療。中重度腦梗死患者常規(guī)治療方案：阿司匹林腸溶片100mg+阿托伐他汀鈣片20mg 口服治療。

試驗組在對照組基礎上給予小劑量秋水仙堿治療。患者入組后當天給予秋水仙堿片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113208，規(guī)格0.5mg）1mg 口服治療，第2 天起給予0.5mg/d。兩組均治療14 天。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分評定臨床療效。痊愈：NIHSS 評分減少90%以上；顯效：NIHSS 評分減少50%~90%；好轉(zhuǎn)：NIHSS評分減少20%~49%；無效：NIHSS 評分減少20%以下［7］。總有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎癥因子水平和肝腎功能

分別于治療前和治療后采集患者外周靜脈血5ml，3000r/min 離心15min，分離血清后檢測血清炎癥因子［超敏C 反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、白 細 胞 介 素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］水平以及肝腎功能主要指標。試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供，所有操作由檢驗科專業(yè)人員嚴格按照設備和試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；臨床療效數(shù)據(jù)為等級資料，采用秩和檢驗。P＜0.05 表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

試驗組總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=54，n（%）

2.2 炎癥因子水平

治 療 前，兩組血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，試驗組血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平低于對照組，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前和治療后炎癥因子水平比較 n=54，x±s

2.3 肝腎功能

治療前，兩組肝腎功能主要指標比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，試驗組總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素水平高于對照組，但無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前和治療后肝腎功能主要指標比較 n=54，x±s

3 討論

急性腦梗死是威脅人民群眾健康的主要疾病之一，為近年來我國居民死亡的首要原因［6］。由于神經(jīng)元耐受缺血缺氧的能力差，且受損后不可再生，因此急性期的治療特別是缺血半暗帶的保護尤為重要，需要及時給予可靠的治療，以逆轉(zhuǎn)腦組織損傷。目前，急性腦梗死的治療藥物除了溶栓藥、抗血小板藥、他汀類藥有確切療效外，還包括依達拉奉、丁苯酞、尤瑞克林等藥物，此類藥物在保護半暗帶、促進側(cè)支循環(huán)、保護線粒體等方面有一定效果［7］。

NIHSS 評分作為評價神經(jīng)功能恢復的主要指標，具有較高的可靠性、準確性與適應性，已被國際廣泛采用作為評估急性腦梗死療效的標準。本研究中，試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05），提示小劑量秋水仙堿可以提高急性腦梗死臨床療效。

近年來，國際上針對秋水仙堿治療急性心腦血管疾病的COLCOT 臨床試驗取得了較大進展，發(fā)現(xiàn)其在減輕心肌損傷、降低再發(fā)心血管風險中獲得了良好效果［8］。機制是炎癥反應參與并介導了心肌損傷和修復的主要病理過程，通過控制炎癥反應，可減緩炎癥對心肌的損傷，并降低疾病的復發(fā)風險。腦梗死的病理生理過程與心肌梗死類似，局部炎癥反應也會加劇缺血半暗帶腦細胞的死亡［9］。

易損斑塊內(nèi)小血管破裂引起的出血和脫落的粥樣物栓塞遠端小血管導致動脈-動脈栓塞是引起腦梗死的主要原因。其他因素（大氣污染、腫瘤、感染、吸毒等）誘導的全身炎癥反應綜合征和（或）血管內(nèi)皮損傷潰瘍引起血小板聚集誘發(fā)的局部炎癥反應所形成的動脈血栓亦可導致急性缺血性腦血管事件的發(fā)生，且更為常見，特別是輕型缺血性腦梗死［10］。研究指出［11］，炎癥反應在急性缺血性腦血管疾病的形成和發(fā)展中具有非常重要的作用，是造成急性缺血性腦血管事件發(fā)生的重要原因之一。當前的臨床研究往往關注血管狹窄及血栓形成本身，而對炎癥機制的重視不夠，因此對炎癥反應的研究具有重要的臨床意義。

研究表明［12-13］，在急性缺血性腦血管疾病的炎癥反應中，動脈粥樣硬化相關的主要炎癥介質(zhì)為IL-1、IL-6、IL-8、含NLR 家族Pyrin 域蛋白3（NLRP3）炎癥小體等，梗死區(qū)的炎癥介質(zhì)主要為hs-CRP、TNF-α、還原型輔酶Ⅱ氧化酶（NOX）等。TNF-α是最常見的促炎細胞因子；hs-CRP 是炎癥反應強度的主要標志物；NOX 是促進斑塊破裂、激活炎癥凋亡反應和氧化應激加重腦損傷的主要介質(zhì)；NLRP3 炎癥小體是一種包含NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）及半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）的蛋白質(zhì)復合體，其下游效應因子為IL-1、IL-6及IL-8，是參與動脈粥樣硬化血栓形成的重要炎癥因子［14］。

秋水仙堿對血小板功能有較強的抑制作用，主要表現(xiàn)在抑制血小板活化及血小板與白細胞相互作用。首先，秋水仙堿可阻斷血小板活化過程中的微管蛋白聚合，從而抑制血小板形狀改變、顆粒內(nèi)容物分泌、表面分子暴露和促凝細胞外囊泡釋放。其次，秋水仙堿可抑制血小板與白細胞之間的作用，抑制內(nèi)皮細胞選擇素表達，阻斷血小板活化過程，從而抑制血小板對血栓形成的促進作用，降低血栓形成的速度，對阻止腦梗死進展具有間接作用［15］。此外，秋水仙堿還能刺激M2型巨噬細胞表達白細胞介素-10 及轉(zhuǎn)化生長因子β，抑制平滑肌細胞、成纖維細胞的生長及活性，促進炎癥斑塊的消退，從而起到保護血管內(nèi)皮的作用［16］。

有學者認為［17］，秋水仙堿可通過抗炎及抑制低密度脂蛋白重塑而減少動脈粥樣硬化斑塊形成。如果在常規(guī)二級預防的基礎上應用秋水仙堿，能有效降低患者hs-CRP 水平，縮小低衰減斑塊體積。此外，秋水仙堿還能降低甘油三酯水平，盡管其作用機制尚未明確，但并不影響秋水仙堿在心腦血管疾病中的應用前景。

一項臨床試驗表明［18］，短期的秋水仙堿治療即可減少局部動脈炎癥因子的產(chǎn)生，3 年內(nèi)的急性腦血管事件也明顯減少。另一項臨床試驗顯示［19］，與安慰劑相比，發(fā)病3 天內(nèi)即開始接受秋水仙堿治療的4661 例患者隨訪22.7 個月后，其主要心腦血管事件發(fā)生率顯著降低。本研究中，短期小劑量的秋水仙堿能降低急性腦梗死患者血清IL-1、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平，且不影響肝腎功能，提示秋水仙堿在急性腦梗死的治療中具有積極的抗炎作用。

綜上所述，短期應用小劑量秋水仙堿可提高急性腦梗死臨床療效，降低炎癥因子水平，且不影響肝腎功能，為急性腦梗死的治療提供了新思路。但本研究受條件限制，樣本量較小，未研究急性腦梗死復發(fā)率、長期應用秋水仙堿的不良反應等，故需要更大規(guī)模的研究進一步探討其影響。